Рапиклав 250 DT (амоксициллин/клавулановая кислота) №15 таблетки

УТВЕРЖДЕНА
 Приказом  председателя
Комитета контроля медицинской и
фармацевтической деятельности
Министерства здравоохранения и
социального развития             
Республики  Казахстан
от  «____» _________ 201__ г.
№_________________ 


Инструкция по медицинскому применению
лекарственного средства
 
Рапиклав 250 DT
 
Торговое название 
Рапиклав 250 DT
 
Международное непатентованное название 
Нет
 
Лекарственная форма
Таблетки диспергируемые
 
Состав
Одна таблетка содержит
активные вещества:  амоксициллина тригидрат 286.98 мг,
эквивалентно             250 мг амоксициллина,
разбавленный калия клавуланат, 
эквивалентно клавулановой кислоте                     62.5 мг                     
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, аспартам, апельсиновый ароматизатор сухой, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
 
Описание
Таблетки от беловатого до светло-желтого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, гладкие с обеих сторон
 
Фармакотерапевтическая группа
Бета-лактамные антибактериальные препараты. Пенициллины в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз. Клавулановая кислота+амоксициллин.
Код АТХ J01CR02
 
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Основные фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты сходны. Амоксициллин и клавулановая кислота хорошо растворяются в водных растворах с физиологическим значением pH и после приема препарата Рапиклав 250 DT внутрь быстро и полностью абсорбируются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Абсорбция активных веществ амоксициллина и клавулановой кислоты оптимальна в случае его приема в начале еды.
Биодоступность амоксициллина и клавулановой кислоты после приема внутрь составляет около 70 %.
Ниже приведены фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты после приема в дозе 875 мг/125 мг и 500 мг/125 мг два раза в день, 250 мг/125 мг три раза в день здоровыми добровольцами.

Средние (± SD) фармакокинетические показатели
Действующие вещества Амоксициллин/ клавулановая кислота	Разовая доза (мг)	Cmax (мкг/мл)	Tmax (час)	AUC (0-24ч) (мкг.час/мл)	T1/2 (час)
Амоксициллин
875 мг/125 мг	875	11,64±2,78	1.50 (1.0-2.5)	53,52±12,31	1.19±0.21
500 мг/125 мг	500	7,19±2,26	1.50 (1.0-2.5)	53,5±8,87	1.15±0.20
250 мг/125 мг	250	3,3±1,12	1,5 (1,0-2,0)	26,7±4,56	1,36±0,56
Клавулановая кислота
875 мг/125 мг	125	2,18±0,99	1.25 (1.0-2.0)	10,16±3,04	0.96±0.12
500 мг/125 мг	125	2,40±0,83	1.5 (1.0-2.0)	15,72±3,86	0.98±0.12
250 мг/125 мг	125	1,5±0,70	1,2 (1,0-2,0)	12,6±3,25	1.01±0,11

Сmax – максимальная концентрация в плазме крови;
Tmax – время достижения максимальной концентрации в плазме крови;
AUC – площадь под кривой «концентрация-время»;
T1/2 – период полувыведения
Распределение
Оба компонента характеризуются хорошим объемом распределения в различных органах, тканях и жидких средах организма (в т.ч. в легких, органах брюшной полости; жировой, костной и мышечной тканях; плевральной, синовиальной и перитонеальной жидкостях; в коже, желчи, моче, гнойном отделяемом, мокроте, в интерстициальной жидкости).
Связывание с белками плазмы умеренное: 25 % для клавулановой кислоты и 18 % для амоксициллина.
Объем распределения составляет примерно 0,3-0,4 л/кг для амоксициллина и примерно 0,2 л/кг для клавулановой кислоты.
Амоксициллин и клавулановая кислота не проникают через гематоэнцефалический барьер при невоспаленных мозговых оболочках.
Амоксициллин (как и большинство пенициллинов) выделяется с грудным молоком. В грудном молоке также обнаружены следовые количества клавулановой кислоты. Амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер.
Метаболизм
Около 10-25 % начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивной пенициллоевой кислоты. Клавулановая кислота в организме человека подвергается интенсивному метаболизму с образованием 2,5-дигидро-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты и 1-амино-4-гидрокси-бутан-2-она и выводится почками, через ЖКТ, а также с выдыхаемым воздухом, в виде диоксида углерода.
Выведение
Амоксициллин выводится главным образом почками, тогда как клавулановая кислота посредством как почечного, так и внепочечного механизмов. После однократного приема внутрь одной таблетки 250 мг/125 мг или 500 мг/125 мг приблизительно 60-70 % амоксициллина и 40-65 % клавулановой кислоты в течение первых 6 ч выводится почками в неизмененном виде.
Средний период полувыведения (T1/2) амоксициллина/клавулановой кислоты составляет примерно один час, средний общий клиренс составляет примерно 25 л/ч у здоровых пациентов.
Наибольшее количество клавулановой кислоты выводится в течение первых 2 ч после приема.
Пациенты с нарушением функции почек
Общий клиренс амоксициллина/клавулановой кислоты снижается пропорционально снижению почечной функции. Снижение клиренса более выражено для амоксициллина, чем для клавулановой кислоты, т.к. большая часть амоксициллина выводится почками. Дозы препарата при почечной недостаточности должны подбираться с учетом нежелательности кумуляции амоксициллина на фоне поддержания нормального уровня клавулановой кислоты.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени препарат применяют с осторожностью, необходимо проводить постоянный контроль функции печени.
Оба компонента удаляются гемодиализом и незначительные количества – перитонеальным диализом.

Фармакодинамика
Механизм действия
Амоксициллин – полусинтетический пенициллин, обладающий активностью против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Амоксициллин нарушает биосинтез пептидогликана, являющегося структурным компонентом клеточной стенки бактерий. Нарушение синтеза пептидогликана приводит к потере прочности клеточной стенки, что обуславливает лизис и гибель клеток микроорганизмов. В то же время, амоксициллин подвержен разрушению бета-лактамазами, и поэтому спектр активности амоксициллиина не распространяется на микроорганизмы, которые продуцируют этот фермент. Клавулановая кислота – ингибитор бета-лактамаз, структурно родственный пенициллинам, обладает способностью инактивировать широкий спектр бета-лактамаз, обнаруженных у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и цефалоспоринам. Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении плазмидных бета-лактамаз, которые чаще всего обуславливают резистентность бактерий, и не эффективна в отношении хромосомных бета-лактамаз I типа, которые не ингибируются клавулановой кислотой. Присутствие клавулановой кислоты в препарате защищает амоксициллин от разрушения ферментами – бета-лактамазами, что позволяет расширить антибактериальный спектр амоксициллина. Ниже приведена активность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой in vitro.

Бактерии, обычно чувствительные к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамположительные аэробы: Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Streptococcus pyogenes и другие бета-гемолитические стрептококки1,2, Streptococcus agalactiae1,2, Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину)1, Staphylococcus saprophyticus (чувствительный к метициллину), коагулазонегативные стафилококки (чувствительные к метициллину). Грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae1, Helicobactеr pylori, Moraxella catarrhalis1, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Vibrio cholerae. Прочие: Borrelia burgdorferi, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum. Грамположительные анаэробы: виды рода Clostridium, Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, виды рода Peptostreptococcus. Грамотрицательные анаэробы: Вactеrоides fragilis, виды рода Bacteroides, виды рода Capnocytophaga, Eikenella corrodens, Fusobacterium nucleatum, виды рода Fusobacterium, виды рода Porphyromonas, виды рода Prevotella.

Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамотрицательные аэробы: Escherichia соli1, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, виды рода Klebsiella, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, виды рода Proteus, виды рода Salmonella, виды рода Shigella. Грамположительные аэробы: виды рода Corynebacterium, Enterосоccus faecium, Streptococcus pneumoniae1,2, стрептококки группы Viridans.

Бактерии, обладающие природной устойчивостью к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамотрицательные аэробы: виды рода Acinetobacter, Сitrobacter freundii, виды рода Enterobacter, Hafnia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii, виды рода Providencia, виды рода Pseudomonas, виды рода Serratia, Stenotrophomonas maltophilia, Yersinia enterocolitica. Прочие: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, виды рода Chlamydia, Coxiella burnetii, виды рода Mycoplasma. 1 для данных бактерий клиническая эффективность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой была продемонстрирована в клинических исследованиях. 2 штаммы этих видов бактерий не продуцируют бета-лактамазы. Чувствительность при монотерапии амоксициллином позволяет предполагать аналогичную чувствительность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.

 
Показания к применению
Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:
— инфекции верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов (в т.ч. острый и хронический синусит, острый и хронический средний отит, заглоточный абсцесс, тонзиллит, фарингит);
— инфекции нижних отделов дыхательных путей (в т.ч. острый бронхит с бактериальной суперинфекцией, хронический бронхит, пневмония);
— инфекции мочевыводящих путей;
— гинекологические инфекции;
— инфекции кожи и мягких тканей, включая укусы человека и животных;
— инфекции костной и соединительной ткани;
— инфекции желчных путей (холецистит, холангит);
— одонтогенные инфекции.
 
Способ применения и дозы
Таблетку необходимо растворить в половине стакана воды и тщательно перемешать, затем выпить или подержать таблетку во рту до полного растворения, после чего проглотить. С целью снижения риска развития побочных эффектов со стороны ЖКТ следует принимать препарат в начале еды.
Взрослые и дети старше 12 лет (или массой тела ≥ 40 кг):
Рапиклав 250 DT применяется по 1 таблетке 3 раза в сутки.
Дети с массой тела ниже 40 кг: 20мг/5мг/кг/день – 60мг/15мг/кг/день,
в виде трех раздельных доз.
Детям до 12 лет – в виде педиатрических форм (суспензии, таблеток) для приема внутрь.
Рекомендуется назначать детям весом ниже 40 кг по 25мг/3,6мг/кг/день – 45мг/6,4мг/кг/день, двумя раздельными приемами. Дозы не должны превышать 70мг/10мг/кг/день и назначаются двумя раздельными приемами, при инфекциях, таких как средний отит, синусит и инфекции нижних дыхательных путей.
Продолжительность лечения - до 14 дней. Некоторые инфекции (например, остеомиелит) требуют более длительных периодов лечения.
Применение при почечной недостаточности
Не требуется корректировка дозы пациентам с клиренсом креатинина более 30 мл/мин.
Взрослые и дети с массой тела ≥ 40 кг
 

Клиренс  креатинина: 10 – 30 мл/мин	500 мг/125 мг два раза в день
Клиренс  креатинина: < 10 мл/мин	500 мг/125 мг один раз в день
Гемодиализ:	500 мг/125 мг каждые 24 часа, плюс 500 мг/125 мг во время диализа, с повторением в конце диализа (когда концентрации в сыворотке и амоксициллина, и клавулановой кислоты снижены)

 
Дети с массой тела < 40 кг
 

Клиренс  креатинина: 10 – 30 мл/мин	15мг/3,75мг/кг два раза в день (максимум 500 мг/125 мг два раза в день)
Клиренс  креатинина: < 10 мл/мин	15мг/3,75мг/кг в виде разовой суточной дозы (максимум 500 мг/125 мг)
Гемодиализ:	15 мг/3,75 мг/кг в сутки один раз в день. Перед гемодиализом 15мг/3,75мг/кг. Чтобы восстановить уровень лекарства в кровообращении, 15мг/3,75мг на кг должны применяться после гемодиализа.

Побочные действия
При оценке частоты возникновения разных побочных реакций использовались такие градации: "очень часто" – ³ 1/10, "часто" – от ³ 1/100 до < 1/10, "нечасто" – от ³ 1/1000 до < 1/100, "редко" – от ³ 1/10000 до < 1/1000, "очень редко" – < 1/10000, не известно (имеющихся данных недостаточно для выполнения оценки).
Очень часто:
-  диарея
Часто:
-  кандидоз, поражающий кожу и слизистые оболочки
-  тошнота
-  рвота
Нечасто:
-  головокружение, головная боль
-  несварение
-  повышение уровня АСТ и/или АЛТ
-  сыпь на коже, зуд, крапивница,
Редко:
-  реверсивные лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения
-  мультиформная эритема
Неизвестно:
-  повышенный рост нечувствительных организмов
-  реверсивный агранулоцитоз, гемолитическая анемия, увеличение  
   времени кровотечения и протромбинового времени¹
-  отек Квинке, анафилаксия, сывороточно-подобный синдром, 
   аллергический васкулит
-  реверсивная гиперактивность, судороги
-  колит в результате применения антибиотиков, чёрный «ворсинчатый»
   язык, обесцвечивание зубов
-  гепатит, холестатическая желтуха
-  синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз,
   буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный 
   экзантематозный пустулез (AGEP)
-  итерстициальный нефрит
-  мочесолевой диатез
Сообщения о предполагаемых побочных реакциях
Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.
 
Противопоказания
- повышенная чувствительность к амоксициллину, клавулановой кислоте или    другим компонентам
- гиперчувствительность к другим бета-лактамным антибиотикам, таким как    пенициллины и цефалоспорины.
-указание в анамнезе на холестатическую желтуху или на нарушения функции печени, вызванные приемом амоксициллина/клавулановой кислоты;
- инфекционный мононуклеоз;
- лимфолейкоз;
С осторожностью назначают препарат пациентам с псевдомембранозным колитом в анамнезе, при печеночной недостаточности, тяжелых нарушениях функции почек, а также в период лактации.
 
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении Рапиклав 250 DT с антацидами, глюкозамином, слабительными средствами, аминогликозидами абсорбция замедляется, с аскорбиновой кислотой - повышается.
Диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, НПВС и другие лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию амоксициллина (клавулановая кислота выводится в основном путем клубочковой фильтрации).
При одновременном применении Рапиклав 250 DT и антикоагулянтов отмечается увеличение протромбинового времени. Поэтому данная комбинация назначается с осторожностью.
При одновременном применении Рапиклав 250 DT усиливает токсичность метотрексата.
При одновременном применении Рапиклав 250 DT с аллопуринолом повышается риск развития экзантемы.
Следует избегать одновременного применения Рапиклав 250 DT с дисульфирамом.
Комбинация амоксициллина с рифампицином антагонистична (отмечается взаимное ослабление антибактериального действия).
Рапиклав 250 DT не следует применять одновременно с бактериостатическими антибиотиками (макролиды, тетрациклины), сульфаниламидами из-за возможного снижения эффективности Рапиклав 250 DT.
Пробенецид снижает выведение амоксициллина, увеличивая его сывороточную концентрацию.
При одновременном применении Рапиклав 250 DT снижает эффективность пероральных контрацептивов.
 
Особые указания
В связи с тем, что у большого количества пациентов с инфекционным мононуклеозом и лимфолейкозом, получавших ампициллин, наблюдали появление эритематозной сыпи, применение антибиотиков группы ампициллина для таких пациентов не рекомендуется.
При курсовом лечении следует контролировать функции кроветворения, печени и почек.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек требуется адекватная коррекция режима дозирования или увеличение интервалов между дозированием.
С целью снижения риска развития побочных реакций со стороны ЖКТ следует принимать препарат во время еды.
Поскольку таблетки комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты по 250 мг+125 мг и 500 мг+125 мг содержат одинаковое количество клавулановой кислоты - 125 мг, то 2 таблетки по 250 мг+125 мг не являются эквивалентными 1 таблетке 500 мг+125 мг.
При применении Рапиклав 250 DT возможна ложноположительная реакция при определении уровня глюкозы в моче при использовании реактива Бенедикта или раствора Феллинга (рекомендуют применять ферментативные реакции с глюкозидазой).
Беременность  и период        лактации
Рапиклав 250 DT можно применять во время беременности, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Амоксициллин и клавулановая кислота в небольших количествах выделяются с грудным молоко.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью назначают препарат пациентам при печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек
При почечной недостаточности средней степени тяжести (КК 10-30 мл/мин) назначают по 1 таб. (500+125 мг) каждые 12 ч, при почечной недостаточности тяжелой степени (КК <10 мл/мин) - по 1 таб. (500+125 мг) каждые 24 ч. При анурии интервал между приемами доз следует увеличить до 48 ч и  более.  
Применение у детей
Препарат в форме таблеток не назначают детям младше 12 лет (с массой тела <40         кг).
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или  потенциально опасными механизмами
В редких случаях Рапиклав 250 DT может вызвать такие нежелательные реакции, как головокружение, судороги, аллергическая реакция. При возникновении, каких либо неблагоприятных реакций  следует воздержаться от управления транспортным средством или потенциально опасными механизмами.
 
Передозировка
Не имеется сообщений о летальном исходе или возникновении угрожающих жизни побочных эффектов вследствие передозировки препарата.
Симптомы: боль в животе, диарея, рвота; возможно также тревожное возбуждение, бессонница, головокружение; в отдельных случаях - судороги.
Лечение: в случае недавнего приема препарата (менее 4 ч) необходимо провести промывание желудка и назначить активированный уголь для уменьшения всасывания препарата; пациент должен находиться под врачебным контролем, при необходимости проводят симптоматическую терапию. Эффективен гемодиализ.
 
Форма выпуска и упаковка
По 3 таблетки помещают в контурную  безъячейковую  упаковку из фольги алюминиевой.
По 5 контурных безъячейковых упаковок вместе с инструкцией по меди
цинскому применению на государственном и русском языках  помещают в пачку из картона.
 
Условия хранения
Хранить  сухом месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
 
Срок хранения
2 года
Не использовать после истечения срока годности.
 
Условия отпуска из аптек
По рецепту
 
Производитель
«Ipca Laboratories Limited», Индия
48, Кандивили, Инд. Эстейт,
Мумбай 400067
 
Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения
«Ipca Laboratories Limited», Индия
 
Наименование и страна организации-упаковщика
«Ipca Laboratories Limited», Индия
 
Адрес организации, принимающей претензии на территории Республики Казахстан от потребителей по качеству продукции  и ответственная  за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
Представительство « Ипка Лабораториз Лтд»
г. Алматы, ул. Айтеке би 187, офис 303
тел./факс: + (727) 395 68 09
Тел. 8 701 717 49 13 - 24-часовая доступность,
www.ipca.co.in