Триномия 100мг/20мг/10мг (аспирин/аторвастатин/рамиприл) №28 капсулы

УТВЕРЖДЕНА
Приказом  председателя                       
Комитета контроля  медицинской и
фармацевтической деятельности   
Министерства здравоохранения и
cоциального развития
Республики Казахстан
от «____»______________201  г.
 № ______________ 

Инструкция по  медицинскому применению
лекарственного средства

Триномия^®
 
Торговое название
Триномия^®
 
Международное непатентованное название
Нет
 
Лекарственная форма
Капсулы 100 мг/20 мг/2.5 мг, 100 мг/20 мг/5 мг и 100 мг/20 мг/10 мг
 
Cостав
Одна капсула содержит

активные вещества:	100/20/2.5 мг	100/20/5 мг	100/20/10 мг
Ацетилсалициловая кислота (в виде 2 таблеток по 50 мг)	100.0	100.0	100.0
Аторвастатин, (эквивалентно аторвастатина кальция тригидрату) (в виде 2 таблеток по 10 мг)	20.0 (21.69)	20.0 (21.69)	20.0 (21.69)
Рамиприл (в виде 1 таблетки)	2.5	5.0	10.0

вспомогательные вещества: см. состав на каждую таблетку
Таблетка ацетилсалициловой кислоты
активные вещества: ацетилсалициловая кислота 50.0 мг
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 101, натрия крахмала гликолят тип А, тальк
состав оболочки: Opadry АМВ белый OY-B-28920¹ , вода очищенная;
Таблетка аторвастатина
активные вещества: аторвастатин 10.0 мг (эквивалентно 10.845 мг аторвастатина кальция тригидрату)
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатини-зированный 1500, кальция карбонат, гидроксипропилцеллюлоза, полисорбат 80, кросповидон тип А, кремний коллоидный безводный,  магния стеарат
состав оболочки: Opadry зеленый 06О21881²,  вода очищенная;
Таблетка рамиприла
активные вещества: рамиприл 2.5мг, 5 мг и 10 мг
вспомогательные вещества гипромеллоза 2910,  целлюлоза микрокристалли-ческая 200, натрия стеарилфумарат
состав оболочки: Opadry АМВ желтый³, вода очищенная.
Желатиновая капсула для фиксированной комбинации 100/20/2.5мг: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), чернила черные⁴
Желатиновая капсула для фиксированной комбинации 100/20/5мг: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), чернила черные⁴
Желатиновая капсула для фиксированной комбинации 100/20/10мг: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), чернила черные^4
 
1 Состав красителя Opadry АВМ белый OY-B-28920: поливиниловый спирт ЕФ*/ФСША*, титана диоксид (Е171) ЕФ*/ФСША*, тальк ЕФ*/ФСША*, лецитин НФ*, ксантановая камедь ЕФ*/НФ*.
² Состав красителя Opadry зеленый 06О21881: титана диоксид (Е171) ЕФ*/ФСША*, тальк ЕФ*/ФСША*, железа оксид желтый (Е172) НФ*, гипромеллоза 6 сР ЕФ*/ФСША*, гипромеллоза 15 сР ЕФ*/ФСША*, триэтилцитрат ЕФ*/ФСША*, повидон ЕФ*/ФСША*, железа оксид черный (Е172) JPE**.
³ Состав красителя Opadry АВМ желтый: поливиниловый спирт ЕФ*/ФСША*, титана диоксид (Е171) ЕФ*/ФСША*, тальк ЕФ*/ФСША*, железа оксид желтый (Е172) НФ*, лецитин НФ*, ксантановая камедь ЕФ*/НФ.
⁴ Состав красителя Черного чернила: Shellac-Глазурь-45 % (20 % Этерифицированные) в этаноле ЕФ*/ФСША*, железа оксид черный (Е172) JPE, пропиленгликоль ЕФ*/ФСША*, аммония гидроксид 28 % ЕФ*/НФ*.
 
Описание
Твердые желатиновые капсулы размером 0, состоящие из корпуса и крышечки светло-серого цвета, с маркировкой «AAR 100/20/2.5» на крышечке. Содержимое капсул – две таблетки ацетилсалициловой кислоты по 50 мг, две таблетки аторвастатина по 10 мг и одна таблетка рамиприла 2.5 мг (для фиксированной комбинации 100/20/2.5).
Твердые желатиновые капсулы размером 0, состоящие из корпуса светло-серого цвета и крышечки светло-розового цвета, с маркировкой «AAR 100/20/5» на крышечке. Содержимое капсул – две таблетки ацетилсалициловой кислоты по 50 мг, две таблетки аторвастатина по 10 мг и одна таблетка рамиприла 5 мг (для фиксированной комбинации 100/20/5).
Твердые желатиновые капсулы размером 0, состоящие из корпуса и крышечки светло-розового цвета, с маркировкой «AAR 100/20/10» на крышечке. Содержимое капсул – две таблетки ацетилсалициловой кислоты по 50 мг, две таблетки аторвастатина по 10 мг и одна таблетка рамиприла 10 мг (для фиксированной комбинации 100/20/10).
 
Фармакотерапевтическая группа
Гиполипидемические препараты. Гиполипидемические средства, комбина-ции. Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы, прочие комбинации. Аторвастатин, ацетилсалициловая кислота и рамиприл.
Код АТХ C10BX06    
 
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Ацетилсалициловая кислота
Ацетилсалициловая кислота метаболизируется до своего главного активного метаболита – салициловой кислоты – до, во время и после всасывания. Метаболиты выводятся, в основном, через почки. В дополнение к салициловой кислоте, главными метаболитами ацетилсалициловой кислоты являются глициновый конъюгат салициловой кислоты (салицилмочевая кислота), эфирный и сложноэфирный глюкуронид салициловой кислоты (салицилфенольный и салицилациловый глюкуронид), а также гентизиновая кислота, образуемая посредством окисления салициловой кислоты и ее глицинового конъюгата.
Всасывание ацетилсалициловой кислоты после перорального приема происходит быстро и полностью, а также в зависимости от галеновой формы. Гидролиз ацетилового остатка ацетилсалициловой кислоты фактически, до некоторой степени, происходит во время прохождения через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальные уровни в плазме крови достигаются через 10-20 минут (ацетилсалициловая кислота) и 0,3-2 часа (общий салицилат). Кинетика выведения салициловой кислоты, в значительной степени, зависит от дозировки – период полувыведения колеблется в диапазоне от 2 до 30 часов.
Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет всего несколько минут; период полувыведения салициловой кислоты – 2 часа после приема 0,5 г ацетилсалициловой кислоты, 4 часа – после приема дозы 1 г, и он увеличивается до 20 часов после однократной дозы 5 г.
Связывание с белками плазмы зависит от концентрации; были зарегистрированы значения в пределах от 49% до более 70% (ацетилсалициловая кислота) и от 66% до 98% (салициловая кислота). После приема ацетилсалициловой кислоты салициловая кислота обнаруживается в жидкостях организма, в том числе в синовиальной жидкости.
Аторвастатин
Аторвастатин всасывается быстро после перорального приема; максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются через 1-2 часа. Степень всасывания повышается пропорционально дозе аторвастатина. После перорального приема, биодоступность аторвастатина в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет 95%-99% по сравнению с раствором для перорального применения. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12%, а системная доступность активности в отношении ингибирования гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) – примерно 30%.
Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Связывание аторвастатина с белками плазмы составляет ≥ 98%.
Аторвастатин метаболизируется посредством цитохрома P450 3A4 до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Кроме прочих путей метаболизма, эти продукты далее метаболизируются посредством глюкуронирования. Приблизительно 70% циркулирующей активности, направленной на ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы, приходится на активные метаболиты.
В основном, аторвастатин выводится с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин не претерпевает значительную кишечно-печеночную рециркуляцию. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы составляет приблизительно 14 часов. Период полувыведения активности, направленной на ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы, составляет приблизительно 20-30 часов вследствие действия активных метаболитов.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст
Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме выше у здоровых людей пожилого возраста, чем у взрослых молодого возраста. При этом, липидные эффекты в этих группах сопоставимы.
Пациенты детского возраста
На основании аллометрического определения по массе тела, клиренс аторвастатина у детей при пероральном приеме был таким же, как и у взрослых. Наблюдались стойкое снижение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина (ОХ).
Пол
Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов у женщин отличаются от мужчин. У женщин Cmax приблизительно на 20% выше, а площадь под кривой (AUC) на 10% ниже, чем у мужчин. Эта разница не имеет клинического значения и не приводит к значимым различиям по влиянию на липиды у мужчин и женщин.
Печеночная недостаточность
Сmax и AUC аторвастатина и его активных метаболитов в плазме увеличивались приблизительно в 16 и 11 раз соответственно у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (класс В по шкале Чайльда-Пью).
Полиморфизм SLOC1B1
Поглощение печенью всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортного белка OATP1B1. Пациенты с полиморфизмом транспортного белка SLCO1B1 подвержены риску повышения содержания аторвастатина в организме, что может повысить риск развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего белок OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с увеличением AUC аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с соответствующим показателем у лиц, у которых данный генотип отсутствует (c.521TT). У таких пациентов также возможно генетически обусловленное нарушение процесса поглощения аторвастатина печенью. Возможные последствия этого явления для эффективности лечения неизвестны.
Рамиприл
После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ: максимальные концентрации рамиприла в плазме достигаются в течение одного часа. С учётом выведения мочи, уровень абсорбции составляет, по меньшей мере, 56% и не зависит от приема пищи. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после приёма внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45%.
Максимальная концентрация рамиприлата в плазме, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2-4 ч после приема рамиприла. Устойчивые концентрации рамиприлата в плазме после приема обычных доз рамиприла один раз в сутки достигается приблизительно на четвертый день лечения.
Связывание рамиприла с белками сыворотки крови составляет около 73%, а рамиприлата –  приблизительно 56%.
Рамиприл почти полностью метаболизируется в рамиприлат, дикетопиперазиновый эфир, дикетопиперазиновую кислоту и в глюкурониды рамиприла и рамиприлата.
Выводится почками преимущественно в виде метаболитов.
Концентрации рамиприлата в плазме снижаются полифазно. Благодаря своему мощному насыщаемому связыванию с ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) и слабой диссоциации с ферментом, рамиприлат демонстрирует продолжительную конечную фазу элиминации при очень низкой концентрации препарата в плазме.
После многократного приёма рамиприла один раз в день, период полувыведения рамиприлата составил 13-17 ч для доз 5-10 мг, для меньших доз (1.25-2.5 мг) период удлинялся.
Почечная экскреция рамиприлата снижается у пациентов с нарушениями функции почек, а почечный клиренс рамиприлата пропорционально связан с клиренсом креатинина. Это приводит к повышению концентраций рамиприлата в плазме, которые уменьшаются медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
У пациентов с нарушениями функции печени, метаболизм рамиприла в рамиприлат замедляется вследствие снижения активности печёночных эстераз, а плазменные уровни рамиприла у этих пациентов повышаются. Максимальные значения концентрации рамиприлата у этих пациентов, однако, не отличаются от аналогичных показателей у пациентов с нормальной функцией печени.

Фармакодинамика
Ацетилсалициловая кислота
Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов за счет ацетилирования циклооксигеназы, что приводит к подавлению синтеза тромбоксана A2 (простагландина, стимулирующего агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию) в тромбоцитах. Этот эффект постоянный и длится в течение всего 8-часового цикла жизни тромбоцита.
Парадоксально то, что ацетилсалициловая кислота также ингибирует синтез простациклина (простагландина, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, но оказывающего сосудорасширяющее действие) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Но этот эффект временный. Как только ацетилсалициловая кислота выводится из крови, ядросодержащие клетки эндотелия начинают снова синтезировать простациклин. В результате этого, применение одной низкой суточной дозы ацетилсалициловой кислоты (< 100 мг/сутки) приводит к ингибированию тромбоксана A2 в тромбоцитах без значительного воздействия на синтез простациклина.
Ацетилсалициловая кислота также принадлежит к группе кислотообразующих нестероидных противовоспалительных средств с анальгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами. Механизм этих эффектов состоит в необратимом ингибировании циклооксигеназных ферментов, участвующих в синтезе простагландинов.
Аторвастатин
Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стеролов, включая холестерин.
Аторвастатин уменьшает уровни холестерина и липопротеинов в плазме за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза холестерина в печени и увеличения числа «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Он также приводит к снижению образования ЛПНП и количества частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности рецепторов ЛПНП в сочетании с положительными изменениями в циркулирующих в кровотоке частиц ЛНПП. Снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которые обычно не поддаются терапии гиполипидемическими лекарственными средствами.
Аторвастатин снижает уровень общего холестерина на 30-46%, ЛПНП – на 41-61%, аполипопротеина В – на 34-50% и ТГ – на 14-33%; вызывает повышение уровня холестерина ЛПВП и аполипопротеина А1.
Рамиприл
Механизм действия
Рамиприлат (активный метаболит пролекарства рамиприла) ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (АПФ или киназа II). В плазме и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающие вещество – ангиотензин II, а также деактивирует сосудорасширяющее вещество – брадикинин. Уменьшение образования ангиотензина II и ингибирование расщепления брадикинина приводят к вазодилатации. Рамиприлат также подавляет секрецию альдостерона.
Прием рамиприла вызывает выраженное снижение сопротивления в периферических артериях. Значительных изменений в почечном плазмотоке и скорости клубочковой фильтрации не наблюдается. Рамиприл обладает гипотензивным эффектом (в положении пацента «лежа» и «стоя») без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС).
У большинства пациентов после приема внутрь одной дозы антигипертензивное действие начинается через 1-2 часа, а максимальный эффект достигается через 3-6 часов. Антигипертензивный эффект длится 24 часа.
Максимальное антигипертензивное действие при продолжительной непрерывной терапии рамиприлом обычно проявляется через 3-4 недели.
Резкое прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному повышению артериального давления.
Рамиприл влияет положительно на сердечную гемодинамику (уменьшение давления наполнения левого и правого желудочков, снижение общего периферического сопротивления сосудов, увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Рамиприл также понижает нейроэндокринную активацию.
 
Показания к применению
Препарат Триномия^® показан взрослым пациентам для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий в качестве замены у взрослых пациентов, адекватно контролируемых на предшествующей комбинированной терапии монокомпонентами (ацетилсалициловая кислота, аторвастатин, рамиприл) в эквивалентных терапевтических дозах.
 
Способ применения и дозы
Способ применения
Твердые капсулы Триномия^® предназначены для перорального применения.
Триномия^® необходимо принимать внутрь по одной капсуле в сутки, предпочтительно – после еды. Препарат необходимо проглатывать целиком, запивая жидкостью. Перед приемом нельзя разжевывать или измельчать. Капсулу нельзя открывать.  Необходимо избегать приема грейпфрутового сока вместе с препаратом Триномия^®.
Дозировка
Взрослые пациенты
Пациентов, контролируемых эквивалентными терапевтическими дозами ацетилсалициловой кислоты, аторвастатина и рамиприла можно переключить на капсулы Триномия^®.
Лечение следует начинать под медицинским наблюдением.
Целевая поддерживающая доза рамиприла для сердечно-сосудистой профилактики составляет 10 мг один раз в сутки.
Дети и подростки до 18 лет
Триномия^® противопоказан детям и подросткам до 18 лет
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек
Суточная доза у пациентов с нарушениями функции почек должна основываться на уровне клиренса креатинина:
−       если клиренс креатинина составляет ≥ 60 мл/мин, то максимальная суточная доза рамиприла составляет 10 мг;
−       если клиренс креатинина находится в диапазоне 30-60 мл/мин, то максимальная суточная доза рамиприла – 5 мг;
Триномия^® противопоказан пациентам, находящимся на гемодиализе и/или с тяжелыми почечными повреждениями (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
Пациенты с нарушениями функции печени
В случае нарушений функции печени препарат Триномия^® нужно назначать с осторожностью. Необходимо проводить печеночные пробы до начала лечения, а также периодически в процессе лечения. У пациентов, у которых развились любые симптомы или признаки, указывающие на повреждение печени, необходимо сдавать анализы на печеночные пробы. За пациентами, у которых повысилось содержание трансаминаз, необходимо вести наблюдение до нормализации отклонений. Если будет наблюдаться стойкое повышение трансаминаз, которое в 3 раза превышает верхний предел нормальных значений (ВПНЗ), то рекомендуется отменить препарат Триномия^®. Максимальная суточная доза рамиприла у этих пациентов составляет 2,5 мг.
Пациенты пожилого и старческого возраста
У таких пациентов лечение необходимо начинать с осторожностью из-за более высокой вероятности появления нежелательных эффектов.
 
Побочные  действия
В ходе лечения препаратом Триномия^® могут наблюдаться нижеперечисленные неблагоприятные реакции. Частота таких реакций классифицируется следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1 000, <1/100), редкие (≥1/10 000, <1/1 000), очень редкие (<1/10 000), неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся в распоряжении данных).
Очень часто (≥1/10):
-                   желудочно-кишечные жалобы, такие как изжога, тошнота, рвота, боль в желудке и диарея; микрокровотечения из ЖКТ
Часто (≥1/100, <1/10):
-                   пароксизмальный бронхоспазм, тяжелая одышка, ринит, заложенность носа; назофарингит; непродуктивный "щекочущий" кашель, бронхит, синусит, одышка; аллергические реакции; гипергликемия; фаринголарингеальная боль, эпистаксис; воспаление ЖКТ, нарушения пищеварения, дискомфорт в области живота, рвота, запоры, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные судороги, опухание суставов, боль в пояснице; отклонения в печеночных пробах, увеличение креатинкиназы крови; головная боль, головокружение; сыпь, в частности, макулопапулезная; повышение калия в крови; артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, обморок; боль в груди, утомляемость
Нечасто(≥1/1 000, <1/100):
-                   желудочно-кишечные язвы; желудочно-кишечные кровотечения; железодефицитная анемия вследствие скрытых кровопотерь из ЖКТ после длительного  применения; кожные реакции; гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия; кошмарные сновидения, бессонница; головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; шум в ушах; снижение остроты зрения; гепатит; крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция; боль в шее, мышечная утомляемость; недомогание, астения, боль в груди, периферический отек, утомляемость, пирексия; положительный результат на лейкоциты мочи; ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардию, аритмию, учащенное сердцебиение, периферический отек; эозинофилия; головокружение (вертиго), парестезия, агевзия, дисгевзия; нарушение зрения, включая неясное зрение; бронхоспазм, включая обострение астмы, панкреатит (в очень исключительных случаях наблюдались случаи со смертельным исходом при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкой кишки, боль в животе – в верхней и нижней частях, включая гастрит, отрыжка, запор, сухость во рту; нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, увеличение диуреза, ухудшение предсуществующей протеинурии, увеличение уровня мочевины крови, увеличение уровня креатинина крови; ангионевротический отек; в очень исключительных случаях – нарушение проходимости дыхательных путей в результате ангионевротического отека, которое может иметь смертельный исход; зуд, гипергидроз; артралгия; анорексия, снижение аппетита; приливы; пирексия; повышение печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина; временная эректильная импотенция, снижение либидо; подавленное настроение, тревога/ беспокойство, нервозность, возбуждение, нарушение сна, включая сонливость
Редко(≥1/10 000, <1/1 000):
-                   реакции гиперчувствительности со стороны кожи, дыхательных путей, ЖКТ и сердечно-сосудистой системы, особенно у больных астмой (с возможными симптомами: понижение артериального давления, одышка, ринит, заложенность носа, анафилактический шок, отек Квинке); тромбоцитопения; периферическая нейропатия; нарушение зрения; холестаз; ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложненная разрывами; гинекомастия; уменьшение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов, снижение гемоглобина, уменьшение количества тромбоцитов (тромбоцитопения); тремор, нарушение равновесия; конъюнктивит; нарушение слуха, шум в ушах; глоссит; эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис;  стеноз сосудов, недостаточная перфузия, васкулит;  астения; анафилактические или анафилактоидные реакции, повышение антинуклеарных антител; холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные повреждения; спутанность сознания; тяжелые кровотечения, которые, в некоторых случаях, могут быть угрожающими для жизни. Например, кровоизлияние в мозг, особенно у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или одновременно принимающих антикоагулянты; кровотечения, такие как  носовое кровотечение, кровоточивость десен, кожные кровотечения или кровотечения из мочеполового тракта, с возможным продлением времени свертывания крови. Это действие может продолжаться в течение 4-8 дней после приема препарата.
Очень редко(<1/10 000):
-                   перфорация желудочно-кишечных язв, многоформная эритема, увеличение значений в печеночных пробах; нарушения функции почек анафилаксия; потеря слуха; печеночная недостаточность; гинекомастия; реакции фоточувствительности. Ацетилсалициловая кислота в низких дозах уменьшает экскрецию мочевой кислоты. У предрасположенных пациентов это может вызывать приступы подагры.
Неизвестно:
-                   недостаточность функции костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия; церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторные ишемические атаки, нарушение психомоторных навыков, ощущение жжения, паросмия; афтозный стоматит; токсический эпидермальный некролиз, пемфигус, обострение псориаза, псориазиформный дерматит, пемфигоидная или лишаеподобная экзантема или энантема, алопеция; уменьшение уровня натрия в крови; феномен Рейно; острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в очень редких исключительных случаях наблюдался смертельный исход); нарушение внимания.

Незамедлительно сообщите вашему лечащему врачу, если у вас появились черный стул или кровь в рвотной массе (признаки тяжелого желудочного кровотечения).
Как и с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, при приеме аторвастатина отмечалось повышение сывороточных трансаминаз. Эти изменения обычно были легкими и временными по своему характеру и не требовали прерывания лечения. Клинически значимые (уровни в 3 раза выше ВПНЗ) повышения сывороточных трансаминаз были отмечены у 0,8% пациентов, получавших аторвастатин. Эти повышения были дозозависимыми и обратимыми у всех пациентов.
Увеличение сывороточной креатинкиназы (КК) более, чем в 3 раза выше ВПНЗ наблюдалось у 2,5% пациентов, получавших аторвастатин, что схоже с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Уровни более, чем в 10 раз больше ВПНЗ были отмечены у 0,4% пациентов, получавших аторвастатин.
При применении некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления:
-         сексуальная дисфункция
-         депрессия
-         интерстициальная легочная болезнь (в особо редких случаях), особенно при длительной терапии
-         сахарный диабет. Частота сахарного диабета зависит от наличия или отсутствия факторов риска (глюкоза крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30кг/м², повышенное содержание триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).
В профиле безопасности рамиприла упоминаются стойкий сухой кашель и гипотензивные реакции. Серьезные нежелательные реакции включают в себя ангионевротический отек, гиперкалиемию, нарушения функций почек или печени, панкреатит, тяжелые кожные реакции и нейтропению/агранулоцитоз.
Головная боль, головокружение, нарушение слуха или шум в ушах и спутанность сознания могут быть симптомами передозировки.
Заявление о нежелательных эффектах, вызывающих подозрение
Очень важно заявление о нежелательных эффектах, вызывающих подозрение после выдачи регистрационного свидетельства на лекарственный препарат. Оно позволит проконтролировать соотношение пользы/риска лекарственного препарата.
 
Противопоказания
−       повышенная чувствительность к активным и вспомогательным веществам, к другим салицилатам, нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), любым другим ингибиторам АПФ или к тартразину
−       повышенная чувствительность к сое или арахису
−       приступы астмы или другие аллергические реакции после приема салициловой кислоты или других нестероидных анальгезирующих/противовоспалительных средств в анамнезе
−       острые язвы желудка и кишечника
−       гемофилия и другие нарушения свертываемости крови
−       нарушения функций почек и печени тяжелой степени
−       пациенты на гемодиализе
−       сердечная недостаточность тяжелой степени
−       одновременный прием метотрексата в дозировке 15 мг и более в неделю
−       пациенты с носовыми полипами, ассоциированными с астмой, вызванной или обостренной ацетилсалициловой кислотой
−       заболевания печени в активной форме или необъяснимое стойкое повышение сывороточных трансаминаз, которые в 3 раза превышают верхний предел нормальных значений
−       беременность, период грудного кормления и у женщин детородного возраста, которые не используют необходимых мер контрацепции  
−       одновременный прием типранавира или ритонавира из-за риска развития рабдомиолиза
−       одновременный прием циклоспорина из-за риска развития рабдомиолиза
−       ангионевротический отек (наследственный, идиопатический, или при применении других ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРАII) в анамнезе
−       методы экстракорпоральной терапии, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями
−       значительный двусторонний стеноз почечной артерии или стеноз почечной артерии, если функционирует только одна почка
−       артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния
−       детский и подростковый возраст до 18 лет. Существует риск развития синдрома Рейе в случае применения у детей в возрасте младше 16 лет с лихорадкой, гриппом или ветряной оспой.
−       наследственные заболевания, связанные с  непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
−       хронические обструктивный бронхит,  бронхиальная астма
 
Лекарственные взаимодействия
Ацетилсалициловая кислота
Антикоагулянты и тромболитическая терапия
Ацетилсалициловая кислота может повышать риск кровотечений при приеме до или одновременно с антикоагулянтной и тромболитической терапией. Поэтому за пациентами, которым требуются антикоагулянты и тромболитическая терапия, необходимо проводить наблюдение для выявления признаков внешнего или внутреннего кровотечения.
Другие ингибиторы агрегации тромбоцитов
Ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как тиклопидин и клопидогрел, могут приводить к продлению  времени свертывания крови.
Другие нестероидные анаьлгезирующие/противовоспалительные и антиревматические средства
Эти препараты повышают риск желудочно-кишечных кровотечений и язв.
Системные глюкокортикоиды (за исключением гидрокортизона, применяемого в качестве заместительной терапии при болезни Аддисона)
Системные глюкокортикоиды повышают риск желудочно-кишечных язв и кровотечений.
Алкоголь
Алкоголь повышает риск желудочно-кишечных язв и кровотечений.
Дигоксин
НПВС повышают концентрации дигоксина в плазме крови. Рекомендуется вести мониторинг концентраций дигоксина в плазме при одновременном лечении или при отмене препарата Триномия.
Противодиабетические средства, включая инсулин
Одновременное применение Триномия^® и противодиабетических средств, включая инсулин, повышает гипогликемический эффект этих лекарственных средств. Рекомендуется вести мониторинг глюкозы крови.
Метотрексат
Салицилаты могут вытеснять метотрексат из мест связывания с белками плазмы и уменьшать его почечный клиренс, что приводит к появлению токсических концентраций метотрексата в плазме. В случае, если дозировка метотрексата ниже 15 мг в неделю, необходимо вести мониторинг функции почек и гемограммы, особенно в начале лечения.
Вальпроевая кислота
Салицилаты могут вытеснять вальпроевую кислоту из мест связывания с белками плазмы и уменьшать ее метаболизм, что приводит к повышению концентраций вальпроевой кислоты в плазме.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
СИОЗС повышают риск кровотечений, в частности, желудочно-кишечных кровотечений, вследствие их синергического действия.
Диуретики
НПВС могут быть причиной острой почечной недостаточности, особенно, у обезвоженных пациентов. В случае одновременного применения препарата Триномия^® и диуретиков рекомендуется вести мониторинг надлежащей гидратации пациентов.
Средства, способствующие выведению мочевой кислоты (урикозурические средства)
Одновременное лечение препаратом Триномия^® подавляет действие урикозурических средств и повышает концентрацию ацетилсалициловой кислоты в плазме посредством снижения ее экскреции.
Ингибиторы АПФ
Хотя и отмечалось, что ацетилсалициловая кислота может подавлять эффективность ингибиторов АПФ посредством уменьшения синтеза сосудорасширяющих простагландинов, все же в нескольких исследованиях было обнаружено, что такое негативное взаимодействие с ингибиторами АПФ присутствует при применении высоких доз ацетилсалициловой кислоты (т.е. ≥ 325 мг), но не низких доз ацетилсалициловой кислоты (т.е. ≤ 100 мг).
Ибупрофен
Не было получено окончательных доказательств потенциального взаимодействия ацетилсалициловой кислоты и ибупрофена, который применяется длительное время. Хотя некоторые экспериментальные данные показывают уменьшение эффекта на агрегацию тромбоцитов.
Циклоспорин
НПВС могут повышать нефротоксичность циклоспорина вследствие действия, опорсредованного через почечные простагландины. Рекомендуется вести тщательный мониторинг функции почек, особенно у пожилых пациентов.
Ванкомицин
Ацетилсалициловая кислота может повышать риск ототоксичности ванкомицина.
Интерферон альфа
Ацетилсалициловая кислота уменьшает активность интерферона альфа.
Литий
НПВС уменьшают элиминацию лития, что повышает его концентрации в плазме, которые могут достичь токсических значений. Не рекомендуется одновременное применение лития и НПВС. Если необходимо применение этой комбинации, нужно вести тщательный мониторинг за концентрациями лития в плазме в начале лечения, при корректировке доз и при отмене лечения.
Антациды
Антациды могут повышать почечное выведение салицилатов посредством подщелачивания мочи.
Барбитураты
Ацетилсалициловая кислота увеличивает концентрации барбитуратов в плазме.
Зидовудин
Ацетилсалициловая кислота может повышать концентрации зидовудина в плазме, так как она конкурентно ингибирует глюкуронирование или напрямую ингибирует печеночный микросомальный метаболизм.
Фенитоин
Ацетилсалициловая кислота может повышать концентрации фенитоина в плазме.
Лабораторные анализы
Ацетилсалициловая кислота может изменять результаты следующих аналитических анализов:
−         кровь: увеличение (биологическое) трансаминаз (АЛТ и АСТ), щелочной фосфатазы, аммиака, билирубина, холестерина, креатинкиназы, дигоксина, свободного тироксина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), тироксинсвязывающего глобулина, триглицеридов, мочевой кислоты и вальпроевой кислоты; увеличение (аналитическая интерференция) глюкозы, парацетамола и общего белка; уменьшение (биологическое) свободного тироксина, глюкозы, фенитоина, тиреотропного гормона (ТТГ), тиреотропин-рилизинг-гормона, тироксина, триглицеридов, трийодтиронина, мочевой кислоты и клиренса креатина; уменьшение (аналитическая интерференция) трансаминаз (АЛТ), альбумина, щелочной фосфатазы, холестерина, креатинкиназ, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и общего белка.
−         моча: понижение (биологическое) эстриола; понижение (аналитическая интерференция) 5-гидроксииндолуксусной кислоты, 4-гидрокси-3-метоксиминдальной кислоты, общего эстрогена и глюкозы.
 
Аторвастатин
Влияние других лекарственных средств на аторвастатин
Одновременное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков, может приводить к повышению концентраций аторвастатина в плазме и повышенному риску миопатии. Этот риск также может повышаться при одновременном применении аторвастатина и других лекарственных средств, которые могут вызывать миопатию, таких как производные фиброевой кислоты и эзетимиб.
Ингибиторы CYP3A4
Было показано, что сильнодействующие ингибиторы CYP3A4 приводят к выраженному повышению концентраций аторвастатина. Если возможно, следует избегать одновременного применения сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, посаконазола и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.). В случаях, если нельзя избежать одновременного применения этих лекарственных средств с аторвастатином, рекомендуется вести соответствующий клинический мониторинг за пациентом.
Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрации аторвастатина в плазме. Наблюдался повышенный риск миопатии при применении эритромицина в комбинации со статинами. Исследования взаимодействия по оценке действия амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что как амиодарон, так и верапамил ингибируют активность CYP3A4, и их одновременное применение с аторвастатином может приводить к увеличению влияния аторвастатина. Поэтому рекомендуется вести соответствующий клинический мониторинг за пациентом при одновременном применении препарата с ингибиторами CYP3A4 умеренного действия. Соответствующий клинический мониторинг рекомендуется вести после начала применения и корректировки доз таких ингибиторов.
Стимуляторы CYP3A4
Одновременное применение аторвастатина со стимуляторами цитохрома P450 3A (например, эфавиренз, рифампин, зверобой) может приводить к переменным снижениям концентраций аторвастатина в плазме. Благодаря двойному механизму взаимодействия рифампина (стимулирование цитохрома P450 3A и ингибирование печеночного переносчика OATP1B1) одновременный прием аторвастатина и рифампина рекомендован, поскольку отсроченный по времени прием аторвастатина после рифампина ассоциируется со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампина на концентрации аторвастатина в клетках печени неизвестно и при невозможности избежать одновременного приема следует внимательно наблюдать за эффективностью лечения пациента.
Ингибиторы транспортных белков
Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут повысить системное влияние аторвастатина. Эффект ингибирования печеночных переносчиков на концентрации аторвастатина в клетках печени неизвестен. Если невозможно избежать одновременного приема, рекомендуется вести клиническое наблюдение эффективности лечения.
Гемфиброзил / производные фиброевой кислоты
Применение фибратов в виде монотерапии изредка было ассоциировано с осложнениями со стороны мышц, включая рабдомиолиз. Риск этих осложнений может повышаться при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если нельзя избежать одновременного применения этих средств, за пациентами необходимо вести соответствующий мониторинг.
Эзетимиб
Применение эзетимиба в виде монотерапии ассоциировано с осложнениями со стороны мышц, включая рабдомиолиз. Риск этих осложнений может повышаться при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Рекомендуется вести соответствующий клинический мониторинг за такими пациентами.
Колестипол
Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме были ниже (приблизительно на 25%) при одновременном применении колестипола и аторвастатина. Однако влияние на липиды было выше при одновременном применении аторвастатина и колестипола по сравнению с применением любого из этих лекарственных средств в виде монотерапии.
Фузидиевая кислота
Исследования по взаимодействию аторвастатина и фузидиевой кислоты не проводились. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговом периоде отмечались осложнения со стороны мышц, включая рабдомиолиз, при одновременном применении аторвастатина и фузидиевой кислоты. Механизм этого взаимодействия неизвестен. За пациентами необходимо вести тщательный мониторинг, и может быть уместным временное приостановление лечения аторвастатином.
Влияние аторвастатина на лекарственные средства
Дигоксин
Когда многократные дозы дигоксина и аторвастатина 10 мг применяли одновременно, то наблюдалось небольшое увеличение концентраций дигоксина. Необходимо вести соответствующий мониторинг за пациентами, получающими дигоксин.
Пероральные контрацептивы
Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводило к повышению концентраций норэтиндрона и этинилэстрадиола в плазме крови.
Варфарин
В клиническом исследовании у пациентов, получавших длительную терапию варфарином, одновременный прием аторвастатина 80 мг в сутки вместе с варфарином вызывал небольшое уменьшение протромбинового времени (приблизительно на 1,7 секунды) в первые 4 дня терапии, которое затем возвращалось до нормальных значений в течение 15 дней лечения аторвастатином. Несмотря на то, что клинически значимое взаимодействие с антикоагулянтами наблюдалось только в очень редких случаях, необходимо определять протромбиновое время до начала применения аторвастатина у пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты и достаточно часто определять его в период ранней терапии на предмет отсутствия значительных изменений в протромбиновом времени. Как только подтверждаются стабильные значения протромбинового времени, далее мониторинг можно осуществлять через интервалы времени, рекомендуемые для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. В случае прекращения применения препарата Триномия^®, эту процедуру необходимо повторить. Терапия аторвастатином не была ассоциирована с кровотечениями или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не получали антикоагулянты.
 
Влияние лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина
 

Одновременно принимаемое лекарственное средство и режим дозирования	Аторвастатин
	Доза (мг)	Изменение AUC&	Клинические рекомендации
Типранавир  500 мг два раза в сутки / Ритонавир 200 мг два раза в сутки, 8 дней (дни 14 - 21)	40 мг в 1-ый день, 10 мг на 20-ый день	↑ 9,4-кратно	Триномия противопоказан в этих случаях.
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, постоянная доза	10 мг один раз в сутки в течение 28 дней	↑ 8,7-кратно
Лопинавир 400 мг два раза в сутки/ Ритонавир 100 мг два раза в сутки, 14 дней	20 мг один раз в сутки в течение 4 дней	↑ 5,9-кратно	Нет специальных рекомендаций. При дозах аторвастатина, превышающих 20 мг, рекомендуется клинический мониторинг у таких пациентов.
Кларитромицин 500 мг два раза в сутки, 9 дней	80 мг один раз в сутки в течение 8 дней	↑ 4,4-кратно
Саквинавир 400 мг два раза в сутки/ Ритонавир (300 мг два раза в сутки с 5 по 7 день, увеличение до 400 мг два раза в сутки на 8 день), 5-18 дни – через 30 мин после дозирования аторвастатина	40 мг один раз в сутки в течение 4 дней	↑ 3,9-кратно
Дарунавир 300 мг два раза в сутки/Ритонавир 100 мг два раза в сутки, 9 дней	10 мг один раз в сутки в течение 4 дней	↑ 3,3-кратно
Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 4 дня	40 мг, однократная доза	↑ 3,3-кратно
Фосампренавир 700 мг два раза в сутки/ Ритонавир 100 мг два раза в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки в течение 4 дней	↑ 2,5-кратно
Фосампренавир 1400 мг два раза в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки в течение 4 дней	↑ 2,3-кратно
Нелфинавир 1250 мг два раза в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки в течение 28 дней	↑ 1,7-кратно^	Нет специальных рекомендаций.
Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки*	40 мг, однократная доза	↑ 37%	Не рекомендуется одновременно употреблять большое количество грейпфрутового сока и аторвастатина.
Дилтиазем 240 мг один раз в сутки, 28 дней	40 мг, однократная доза	↑ 51%	После начала приема или после корректировки доз дилтиазема рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг таких пациентов.
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней	10 мг, однократная доза	↑ 33%^	Рекомендуется соответствующий клинический мониторинг таких пациентов.
Амлодипин 10 мг, однократная доза	80 мг, однократная доза	↑ 18%	Нет специальных рекомендаций.
Циметидин 300 мг четыре раза в сутки, 2 недели	10 мг один раз в сутки в течение 4 недель	↓ менее 1%	Нет специальных рекомендаций.
Антацид суспензия, содержащий гидроксиды магния и алюминия, 30 мл четыре раза в сутки, 2 недели	10 мг один раз в сутки в течение 4 недель	↓ 35%^	Нет специальных рекомендаций.
Эфавиренц 600 мг один раз в сутки, 14 дней	10 мг в течение 3 дней	↓ 41%	Нет специальных рекомендаций.
Рифампин 600 мг один раз в сутки, 7 дней (одновременный прием)	40 мг, однократная доза	↑ 30%	Если нельзя избежать одновременного применения, то рекоменуется проводить клинический мониторинг.
Рифампин 600 мг один раз в сутки, 5 дней (раздельный прием)	40 мг, однократная доза	↓ 80%
Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней	40 мг, однократная доза	↑ 35%	Рекомендуется проводить клинический мониторинг таких пациентов.
Фенофибрат 160 мг один раз в сутки, 7 дней	40 мг, однократная доза	↑ 3%	Рекомендуется проводить клинический мониторинг таких пациентов.

^& Данные, представленные в виде x-кратного изменения, представляют собой простое отношение одновременного применения аторвастатина к монотерапии аторвастатином (т.е., если 1-кратное = нет изменений). Данные, представленные в виде %-го изменения, представляют собой %-е различие по отношению к монотерапии аторвастатином (т.е., если 0% = нет изменений).
* Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повышать плазменные концентрации лекарственных средств, метаболизируемых через CYP3A4. Употребление одного стакана (240-мл) грейпфрутового сока также приводило к уменьшению площади под кривой (AUC) на 20,4% для активного ортогидрокси-метаболита. При приеме большого количества грейпфрутового сока (свыше 1,2 л в день в течение 5 дней), увеличивалась AUC аторвастатина в 2,5 раза, а также AUC активных веществ (аторвастатина и метаболитов).
^ Эквивалентная активность общего аторвастатина.
Увеличение обозначено в виде “↑”, уменьшение в виде “↓”.
Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно принимаемых лекарственных средств

Аторвастатин и режим дозирования	Одновременно принимаемое лекарственное средство
	Лекарственное средство/Доза (мг)	Изменение ППК&	Клинические рекомендации
80 мг один раз в сутки в течение 10 дней	Дигоксин 0,25 мг один раз в сутки, 20 дней	↑ 15%	У пациентов, получающих дигоксин, необходимо проводить соответствующий мониторинг.
40 мг один раз в сутки в течение 22 дней	Пероральные контрацептивы один раз в сутки, 2 месяца -         норэтиндрон 1 мг -         этинилэстрадиол 35 мкг	↑ 28% ↑ 19%	Нет специальных рекомендаций.
80 мг один раз в сутки в течение 15 дней	*Феназон, 600 мг, однократная доза	↑ 3,0%	Нет специальных рекомендаций.

& Данные, представленные в виде %-го изменения, представляют собой %-е различие по отношению к монотерапии аторвастатином (т.е., если 0% = нет изменений).
* Одновременное применение многократных доз аторвастатина и феназона приводило к небольшому или неочевидному действию на клиренс феназона.
Увеличение обозначено в виде “↑”, уменьшение в виде “↓”.
Рамиприл:
Противопоказанные комбинации
Методы экстракорпоральной терапии, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембран из полиакрилонитрила) и аферез ЛПНП с применением декстрана сульфата, в результате которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, противопоказаны, учитывая повышенный риск развития тяжелых анафилактоидных реакций. Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другой диализной мембраны или применение другого класса антигипертензивных средств.
Предостережения по применению
Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, которые повышают уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус)
Может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.
Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие вещества, способные снижать АД (например нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин)
Следует ожидать повышения риска возникновения артериальной гипотензии.
Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут снижать антигипертензивный эффект рамиприла
Рекомендуется тщательно контролировать АД.
Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие лекарственные вещества, которые могут вызывать изменения состава крови.
Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций.
Соли лития
Ингибиторы АПФ могут уменьшить экскрецию лития, что может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо тщательно контролировать уровень лития.
Противодиабетические средства, включая инсулин
Могут возникнуть гипогликемия. Рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.
 
Особые указания
Препарат Триномия^® необходимо применять только в качестве заместительной терапии у пациентов, у которых достигается достаточный контроль посредством применения монокомпонентов, применяемых одновременно в эквивалентных терапевтических дозах.
Предупреждения для особых групп пациентов:
Требуется особое внимательное медицинское наблюдение в следующих случаях:
−         повышенная чувствительность к другим анальгезирующим/ противовоспалительным/жаропонижающим/противоревматическим средствам или другим аллергенам
−         другие известные виды аллергии (например, кожные реакции, зуд, крапивница), бронхиальная астма, сенная лихорадка, отек слизистой оболочки носовой полости (аденоидная гиперплазия) и другие хронические респираторные заболевания
−         пациенты, имеющие в анамнезе язвы желудка или кишечника, либо желудочно-кишечные кровотечения
−         пациенты со сниженной функцией печени и/или почек
−         пациенты с особым риском артериальной гипотензии: пациенты с сильно активированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, временной или стойкой сердечной недостаточностью после перенесения инфаркта миокарда, пациенты с риском сердечной или церебральной ишемии. В случае острой артериальной гипотензии необходимо медицинское наблюдение, включая мониторинг кровяного давления, для снижения риска острого выраженного падения кровяного давления и ухудшения функции почек вследствие ингибирования АПФ.
−         ухудшение сердечно-сосудистой циркуляции (реноваскулярные заболевания, застойная сердечная недостаточность, уменьшение объема жидкости в организме, обширное хирургическое вмешательство, сепсис или серьезные геморрагические состояния)
−         пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы
−         пациенты с риском повышения содержания мочевой кислоты
−         пациенты, которые употребляют значительные количества алкоголя и/или имеют заболевания печени в анамнезе
−         при диагностировании беременности лечение препаратом необходимо незамедлительно прекратить и, если уместно, начать альтернативную терапию
−         ингибиторы АПФ вызывают более высокую частоту ангионевротического отека у чернокожих пациентов по сравнению с не чернокожими пациентами.

Мониторинг в период лечения необходим в следующих случаях:
−         одновременное лечение НПВС, кортикостероидами, СИОЗС, антитромбоцитарными средствами, антикоагулянтами
−         одновременное лечение ибупрофеном
−         пациенты, у которых развились любые симптомы или признаки, указывающие на повреждение печени
Хирургические операции:
Терапию препаратом Триномия^® необходимо временно приостановить за несколько дней до планового обширного хирургического вмешательства и при развитии любого значительного медицинского или хирургического состояния. В случае небольших хирургических вмешательств, таких как удаление зубов, препарат Триномия^® может вызывать удлинение времени кровотечения.
−         особый тщательный мониторинг требуется у пациентов с нарушениями функции почек, так как существует риск нарушения функции почек, в частности, у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки.
−         у пациентов с риском развития гиперкалиемии, т.е. почечной недостаточностью, в возрасте старше 70 лет, неконтролируемым сахарным диабетом, при обезвоживании, острой сердечной декомпенсации, метаболическом ацидозе, или у пациентов, которые одновременно принимают соли калия, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме, рекомендуется проводить регулярный мониторинг сывороточного калия

Предупреждения по отдельным видам побочного действия:
Влияние на печень
Периодически должны проводиться печеночные пробы.
Влияние на скелетные мышцы
Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может, в редких случаях, оказывать влияние на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза. Данная патология является потенциально угрожающим для жизни состоянием, характеризующимся выраженным повышением содержания КК (более, чем в 10 раз выше ВПНЗ), миоглобинемию и миоглобинурию, что может приводить к почечной недостаточности. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение КК (более, чем в 5 раз больше ВПНЗ), то нельзя начинать лечение препаратом Триномия^®. Необходимо прекратить применение препарата Триномия^®, если есть клинически значимое повышение КК (более, чем в 10 раз выше ВПНЗ), или если диагностирован рабдомиолиз или есть подозрения на него.
Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение КК (более, чем в 5 раз выше ВПНЗ), то ее содержание необходимо определить повторно через 5-7 дней с целью подтверждения результатов.
В период лечения:
−       Пациентов необходимо попросить незамедлительно сообщать о появлении болей в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
−       Если такие симптомы появляются в период, когда пациент принимает аторвастатин, то необходимо определить содержание КК. Если содержание КК будет значительно повышенным (более, чем в 5 раз ВПНЗ), то лечение необходимо приостановить.
−       Если симптомы тяжелые и вызывают повседневный дискомфорт, то даже в том случае, когда  КК повышается до 5 раз ВПНЗ, необходимо рассмотреть возможность приостановления лечения.
−       Если симптомы проходят, и содержание КК возвращается до нормальных значений, то можно рассмотреть возможность возобновления применения аторвастатина или начала применения альтернативного статина, но с внимательным наблюдением за пациентом.
−       Применение препарата Триномия^® необходимо приостановить в случае появления клинически значимого повышения КК (более, чем в 10 раз ВПНЗ), либо если диагностирован рабдомиолиз или есть подозрения на него.
Интерстициальная легочная болезнь
В исключительных случаях, при применении некоторых статинов наблюдалась интерстициальная легочная болезнь, особенно при длительной терапии. Если есть подозрения на развитие у пациента интерстициальной легочной болезни, терапию статином необходимо приостановить.
Сахарный диабет
За пациентами с риском диабета (глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенное содержание триглицеридов, артериальная гипертензия) необходимо вести как клинический, так и биохимический мониторинг в соответствии с национальными рекомендациями по ведению сахарного диабета.
Ангионевротический отек
В случае развития ангионевротического отека необходимо прекратить применение препарата Триномия^®, а также незамедлительно начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение, как минимум, 12-24 часов, а выписываться только после полного исчезновения соответствующих симптомов.
При приеме ингибиторов АПФ, включая и рамиприла, также наблюдались случаи развития интестинального ангионевротического отека. У этих пациентов он проявлялся в виде болей в животе (с тошнотой или рвотой, либо без них).
Анафилактические реакции во время десенсибилизации
При ингибировании АПФ повышаются вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на укусы/яд насекомых и другие аллергены. Перед десенсибилизацией необходимо рассмотреть возможность временного приостановления применения Триномия^®.
Нейтропения/агранулоцитоз
При приеме препарата Триномия^® изредка наблюдались нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия, а также отмечалось подавление деятельности костного мозга. Поэтому при терапии препаратом Триномия^® рекомендуется проводить мониторинг лейкоцитов. Более того рекомендуется проводить более частый мониторинг во время начала лечения, у пациентов с нарушениями функции почек, у пациентов с сопутствующими коллагеновыми заболеваниями (эритематозная волчанка или склеродермия), и у пациентов, проходящих лечение другими лекарственными средствами, которые могут вызывать изменения в картине крови.
Кашель
При приеме ингибиторов АПФ может отмечаться кашель. Характерно то, что кашель непродуктивный, стойкий и проходит после приостановления терапии. Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ, необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.
Беременность и лактация

Применение препарата Триномия^® противопоказано во время беременности.
Ингибирование синтеза простагландинов может оказывать негативное влияние на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований показывают повышенный риск смерти плода, а также дефектов со стороны сердца и риск гастрошизиса после приема ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Предполагается, что этот риск повышается с увеличением дозировки и продолжительности лечения.
Препарат Триномия^® нельзя применять у беременных женщин, женщин, пытающихся забеременеть, или у женщин, которые подозревают, что они забеременели. Лечение препаратом Триномия^® необходимо приостановить на весь период беременности или до того момента, когда будет определено, что женщина не беременна.
Лактация
Небольшие количества ацетилсалициловой кислоты и ее метаболитов проникают в грудное молоко. Неизвестно о возможности проникновения аторвастатина или его метаболитов в грудное молоко у человека.
После однократного приема дозы рамиприла признаков содержания рамиприла и его метаболитов в грудном молоке установлено не было. Однако влияния рамиприла на грудное молоко при многократном введении доз препарата остаётся невыясненным. Имеется недостаточное количество информации по применению рамиприла во время грудного кормления.
Так как многие лекарственные средства проникают в грудное молоко и вследствие возможности развития серьезных неблагоприятных реакций, женщины, принимающие препарат Триномия^® не должны кормить грудью.
Репродуктивная функция
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения препаратом Триномия^®.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
В период применения Триномия^® не рекомендуется управлять автомобилем или работать с машинами и механизмами в течение нескольких часов.
 
Передозировка
Ацетилсалициловая кислота
Симптомы: при хронической передозировке ацетилсалициловой кислотой преобладают симптомы со стороны центральной нервной системы, такие как сонливость, головокружение, спутанность сознания или тошнота (салицилизм). Острая интоксикация ацетилсалициловой кислотой, с другой стороны, является тяжелым нарушением кислотно-основного равновесия. Даже при применении терапевтических доз, повышение частоты дыхания приводит к респираторному алкалозу, который компенсируется повышенной почечной экскрецией гидрокарбоната для поддержания нормальных значений рН крови. При токсических  дозах, такая компенсация уже является недостаточной, и происходит падение значений рН, а также концентрирование гидрокарбоната. Временами значения pCO₂ в плазме могут быть нормальными. Это состояние выглядит как метаболический ацидоз, хотя оно представляет собой комбинацию респираторного и метаболического ацидоза. Его причины следующие: ограничение дыхания под действием токсических доз, накопление кислот, происходящее частично вследствие снижения выведения через почки (серная и фосфорная, а также салициловая кислота, молочная кислота, ацетоуксусная кислота и другие) и вследствие тяжелого нарушения метаболизма углеводов. В дополнение к этому, наблюдаются нарушение баланса электролитов и значительные потери калия.
Симптомы острой интоксикации
В дополнение к нарушению кислотно-основного баланса, также наблюдаются нарушение баланса электролитов (например, потеря калия), гипогликемия, кожная сыпь и желудочно-кишечные кровотечения, а также такие симптомы, как гипервентиляция, шум в ушах, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, головная боль, головокружение и дезориентация. Тяжелая интоксикация (свыше 400 мкг/мл) может приводить к делирию, тремору, угнетению дыхания (респираторному дистрессу), потению, обезвоживанию, гипертермии и коме. При летальных интоксикациях причиной смерти обычно является респираторная недостаточность.
Лечение: диапазон терапии при отравлении ацетилсалициловой кислотой определяется его тяжестью, стадией и клиническими симптомами интоксикации. Она может представлять собой стандартные процедуры для уменьшения всасывания вещества, балансирование гидратации и электролитов, а также контроль нарушенной термической регуляции и дыхательной функции. Для терапии предпочтительны те виды лечения, которые ускоряют выведение из организма и нормализуют кислотно-основной и электролитный баланс. В дополнение к инфузиям натрия бикарбоната и калия хлорида, можно применять диуретики. Значение pH мочи должно быть основным показателем повышения степени ионизации салициловой кислоты и, как результат этого, понижения  канальцевой реабсорбции. Настоятельно рекомендуется осуществлять контроль химических показателей крови (значение pH, pCO₂, бикарбонат, калий и т.д.). В тяжелых случаях может потребоваться гемодиализ.
В случае подозрения на передозировку, за пациентом необходимо вести наблюдение в течение 24 часов, так как соответствующие симптомы и концентрации салицилатов в плазме могут появляться в течение нескольких часов.
Аторвастатин
Специфического лечения при передозировке аторвастатином нет. При передозировке, необходимо начать симптоматическое лечение. Необходимо проводить печеночные пробы и вести мониторинг концентрации КК в плазме. Вследствие того, что аторвастатин значительно связывается с белками плазмы, не ожидается, что гемодиализ может значительно увеличить выведение/клиренс аторвастатина.
Рамиприл
Симптомами, ассоциированными с передозировкой ингибиторами АПФ, могут быть чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушение баланса электролитов и почечная недостаточность. За пациентом необходимо вести внимательное наблюдение, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.
Лечение: первичная детоксикация (промывание желудка, применение адсорбентов) и меры по восстановлению гемодинамической стабильности, включая, применение альфа-1-адренергических агонистов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат (активный метаболит рамиприла) плохо выводится из общего кровотока посредством гемодиализа.
 
Форма выпуска  и упаковка
По 7 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 4 контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
 
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 ^оС
Хранить в недоступном для детей месте!
 
Срок хранения
2 года
Не  применять  после  истечения  срока  годности.
 
Условия отпуска из аптек
По рецепту
 
Производитель
Феррер Интернасьональ С.А., Барселона, Испания
Joan Buscalla 1-9, 08173 Sant Cugat-del-Valles, Barcelona, Spain/
Хуан Бускалла 1-9, 08173 Сант Кугат-дель-Валлес, Барселона, Испания
 
Владелец регистрационного удостоверения 
Феррер Интернасьональ С.А., Испания
Gran Via Carlos III, 94, 08028 Barcelona, Spain/
Гран Виа Карлос III, 94, 08028 Барселона, Испания
 
Адрес организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:
ТОО «Такеда Казахстан»
г. Алматы, ул. Шашкина 44
Номер телефона (727) 2444004
номер факса (727) 2444005
Адрес электронной почты DSO-KZ@takeda.com