Фангифлю 150мг (флуконазол) №1 капсулв

УТВЕРЖДЕНА

приказом председателя                                                                      
Комитета контроля медицинской и
фармацевтической деятельности
Министерства  Здравоохранения 

Республики Казахстан
от «_____» ________201__ г.                                                                            
№ ________________

 

 

Инструкция  по медицинскому  применению

лекарственного средства 

Фангифлю

 

Торговое название 

Фангифлю

 

Международное непатентованное название 

Флуконазол 

 

Лекарственная форма

Капсулы

 

Состав

Одна капсула содержит 

активное вещество - флуконазол 150 мг 

вспомогательные вещества: лактоза, крахмал, кремния диоксид коллоидный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат

состав оболочки капсулы: флоксин В, солнечный закат желтый, титана диоксид (Е 171), желатин

 

Описание

Твердая желатиновая капсула № 2, состоящая из корпуса белого цвета и крышечки розового цвета. 

Содержимое капсулы представляет собой порошок белого или почти белого цвета.

 

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые  препараты для системного применения. Производные триазола. 

Код АТС J02AC01

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция - высокая (пища не влияет на скорость всасывания), биодоступность – 90 %. Время достижения максимальной концентрации (TCmax) в плазме после приема внутрь натощак 150 мг – 0,5-1,5 ч и максимальная концентрация (Cmax) в плазме составляет 90 %.

Связь с белками плазмы - 11-12 %. Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от дозы. Равновесная концентрация вещества (Css) в крови достигается к 4-5 дню приема (при приеме 1 раз в сутки). Введение "ударной" дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь концентрации, соответствующей 90 % Css, ко 2 дню. Хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ), при грибковом менингите концентрация в СМЖ составляет около 85 % от таковой в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные. После приема внутрь 150 мг на 7 день концентрация в роговом слое кожи – 23,4 мкг/г, а через 1 неделю после приема второй дозы – 7,1 мкг/г; концентрация в ногтях после 4 месяцев применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю – 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. 

Период полувыведения (T1/2) - 30 ч. Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится преимущественно почками (80 % - в неизмененном виде, 11 % - в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). 

Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между T1/2 и КК. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме снижается на 50 %. 
 

Фармакодинамика

Противогрибковое средство, обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома P450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию. 

Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома P450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома P450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиадрогенной активностью. 

Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatitides, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при иммунодепрессии).

 

Показания к применению

- системные поражения, вызванные грибами Cryptococcus, включая менингит, сепсис, инфекции легких и кожи, как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в т.ч. у больных СПИДом, при трансплантации органов); профилактика криптококковой инфекции у больных СПИДом 

- генерализованный кандидоз: кандидемия, диссеминированный кандидоз (с поражением эндокарда, органов брюшной полости, органов дыхания, глаз и мочеполовых органов), в т.ч. у больных, получающих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии др. факторов, предрасполагающих к их развитию  

- кандидоз слизистых оболочек: полости рта, глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов) 

- генитальный кандидоз: вагинальный (острый и рецидивирующий), баланит 

- профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными опухолями на фоне химио- или лучевой терапии; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом 

- микозы кожи: стоп, тела, паховой области, онихомикоз, отрубевидный лишай, кожные кандидозные инфекции 

- глубокие эндемические микозы (кокцидиоидоз, споротрихоз и гистоплазмоз) у больных с нормальным иммунитетом.

 

Способ применения и дозы

Препарат  Фангифлю следует принимать внутрь. 

Взрослым для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИДом после завершения полного курса первичной терапии - по 150 мг 1 раз в неделю. 

При вагинальном кандидозе - 150 мг однократно. Для снижения частоты рецидивов используют 1 раз в месяц по 150 мг в течение 4-12 месяцев. 

При баланите, вызванном Candida, - 150 мг в сутки однократно. 

При поражениях кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, кожи паховой области, и кандидозах - 150 мг   1 раз в неделю, длительность лечения - 2-4 недели (до 6 недель при микозах стоп). 

При отрубевидном лишае - 300 мг (2 капсулы по 150 мг) 1 раз в неделю в течение 2 недель, некоторым больным требуется третья доза 300 мг (2 капсулы по 150 мг) в неделю, в то время как в части случаев оказывается достаточным однократный прием 300 мг. 

При онихомикозе - 150 мг 1 раз в неделю; лечение продолжается до смены инфицированного ногтя. Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 месяцев и  6-12 месяцев соответственно. 

 У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. Больным с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже:

при КК более 50 мл/мин назначают обычную суточную дозу, 

при КК 11-50 мл/мин – 50 % рекомендуемой дозы или обычную дозу 1 раз в 2 дня; 

больным, находящимся на гемодиализе, - 1 дозу после каждого диализа. 

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых) в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности. 

 

Побочные эффекты 

- тошнота, диарея, метеоризм, боль в животе, изменение вкуса, диспепсия, сухость во рту, рвота, редко - нарушение функции печени (желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности аланин-аминотрансферазы (АЛТ), аспартат-аминотрансферазы (АСТ), билирубина и щелочной фосфотазы (ЩФ), гепатит, гепатоцеллюлярный некроз), в т.ч. с летальным исходом 

- головная боль, головокружение, бессонница, сонливость, редко – судороги, параестезия 

- лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз 

- кожная сыпь, редко - мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции (в т.ч. ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд кожи, дерматит) 

- увеличение продолжительности интервала Q-T, мерцание/трепетание желудочков 

- нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия

- вертиго

- повышенное потоотделение

- миалгия

- усталость, недомогание, слабость, повышение температуры тела

- тремор.

 

Противопоказания 

- гиперчувствительность к флуконазолу и другим азольным противогрибковым лекарственным средствам (ЛС) в анамнезе 

- одновременный прием терфенадина (на фоне постоянного приема флуконазола в дозе 400 мг в сутки и более)

- одновременный прием астемизола, эритромицина, пимозид и хинидина, цизапридина

- одновременный прием 

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет 

С осторожностью 

- печеночная недостаточность, 

- появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями 

- одновременный прием терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки 

- потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием ЛС, вызывающих аритмии). 

 

Лекарственное взаимодействие

Фангифлю является мощным ингибитором изофермента цитохрома Р450 (CYP) и умеренным ингибиторм фермента CYP3А4. Кроме взаимодействий, указанных ниже, существует риск повышения плазменных концентраций других соединений, метаболизирующихся ферментом CYP2С9 и  CYP3А4 при одновременном применении с Фангифлю. Поэтому, следует проявлять осторожность при использовании этих комбинаций, а за больными необходим тщательный контроль. Фермент ингибирующее действие Фангифлю сохраняется 4-5 дней после прекращения лечения Фангифлюом из-за продолжительного периода полувыведения.

Одновременный прием с Альфентанилом пиводит к снижению клиренса и объема распределения, а также удлинению периода полувыведения альфентанила.

Повышает эффективность кумариновых антикоагулянтов (увеличение протромбинового времени; варфарина - в среднем на 12 %), концентрацию зидовудина (увеличение побочных эффектов зидовудина), циклоспорина (при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки), рифабутина (при одновременном применении описаны случаи увеита) и фенитоина в клинически значимой степени (при сочетанном применении необходим контроль концентрации фенитоина в плазме). 

Удлиняет T1/2 теофиллина и увеличивает риск развития интоксикации (необходима коррекция его дозы). 

Повышает концентрацию мидазолама - повышение риска психомоторных эффектов (более выражено при применении флуконазола внутрь, чем в/в); такролимуса - риск нефротоксичности. 

При одновременном приеме с производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови и, если необходимо, производить коррекцию дозы гипогликемических лекарственных средств (т.к. флуконазол удлиняет T1/2). 

Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на             40 %, рифампицин уменьшает T1/2 на 20 % и площадь под кривой концентрация-время (AUC) - на 25 %. У больных, получающих сопутствующую терапию рифампицином, необходимо увеличение дозы Фангифлю. 

Терфенадин и цизаприд повышают риск возникновения аритмий, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de pointes).

Триазолам (однократная доза) повышает AUC на 50%, Сmax   на 20-32% и T1/2 на 25-30%, из-за ингибирования метаболизма триазолама. Может потребоваться коррекция дозы триазолама. 

Фангифлю ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке на 30%. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от измерений концентрации/эффекта.

Блокаторф кальциевых каналов: Некоторые антогонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируется ферментом CYP3А4. Фангифлю может повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторинг побочные действия препаратов.

Целекоксиб: во время сопутствующей терапии Фангифлюом (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг),  Сmax и AUC целекоксиба увеличились на 68% и 134%, соответственно. 

Фентанил: Фангифлю задержиает элиминацию фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности. 

Галофантрин: Фангифлю может повышать концентрацию галофантрина в плазме из-за ингибирующего эффекта на CYP3А4.

Ингибиторы гидрооксиметилглутарил-кофермента А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы): увеличение риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда Фангифлю назначают одновременно с ингибиторами  ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3А4, такие как аторваститин и симвастатин, или через  CYP2С9, такие как флувастатин. Если необходима сопутствующая терапия, больной должен наблюдаться на появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы. Прием ингибиторов  ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить, если наблюдается повышение уровня креатинкиназы, или диагностирована  или подозревается развитие миопатии/ рабдомиолиза.

Лозартан:  Фангифлю ингибирует метаболизм лозартана и его активного метаболита (Е 31 74), который отвечает за антагонизма рецепторов ангиотензина  II. У пациентов необходимо контролировать артериальное давление. 

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП):  

Сmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно, при одновременном назначении с Фангифлюом по сравнению с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] были увеличены на 15% и 82%, соответственно, когда Фангифлю назначался одновременно с  рацемической смесью  ибупрофена (400 мг) по сравнению с монотерапией последнего. 

Фангифлю может усилить системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Пероральные контрацептивы: не было отмечено существенного влияния дозы Фангифлю 50 мг на уровень гормонов, в то время как при суточной дозе 200мг, AUC (площади под кривой концентрация-время)  этинилэстрадиола и левоноргестрела были увеличены на 40% и 24%, соответственно. Таким образом, многократное применение Фангифлю в таких дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов. 

Саквинавир: Фангифлю увеличивает AUC саквинавира примерно на 50%, Cmax  примерно на 55% и уменьшает клиренс саквинавира примерно на 50% за счет ингибирования печеночного метаболизма саквинавира посредством CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира. 

Сиролимус: Фангифлю увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р-гликопротеина. Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от измерений эффекта / концентрации. 

Витамин А: Эту комбинацию можно использовать, но пациентов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС. 

Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1 день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального Фангифлю (400 мг в 1-й день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к увеличению концентрации и AUC вориконазола  в среднем на 57% (90% C1: 20%, 107%) и 79% (90% CI: 40%, 128%), соответственно. Одновременное назначение вориконазола и Фангифлю в любой дозе не рекомендуется. 

Исследования взаимодействия пероральных форм Фангифлю при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для пересадки костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание Фангифлю. 

 

Особые указания

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам. 

Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или др. лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция фунгицидной терапии. 

В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию почек и печени. При возникновении нарушений функции почек и печени следует прекратить прием препарата. 

Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо, симптомы исчезают после прекращения терапии. 

На фоне приема препарата у больных отмечались редкие случаи развития эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом и злокачественными новообразованиями более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы. 

Необходим контроль протромбинового индекса при одновременном применении с антикоагулянтами кумаринового ряда. 

Рекомендуется осуществлять контроль концентрации циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, т.к. у больных с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг в сутки приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.

 

Передозировка

Симптомы: усиление побочных действий (галлюцинации, параноидальное поведение и т.д.). 

Лечение: симптоматическое - промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50 %.

 

Форма выпуска и упаковка

По 1 капсуле в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой и пленки поливинилхлоридной.

По 1 контурной упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную.

 

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. 

Хранить в недоступном месте для детей!

 

Срок хранения  

2 года

Не применять по истечении срока годности. 

 

Условия отпуска 

По рецепту

 

Наименование и страна организации - производителя

Эдж Фарма Прайвет Лимитед, 

166 Atlanta building, 209 Nariman Point, 

Mumbai – 400021, Индия

 

Наименование и страна владелеца регистрационного удостоверения

Эдж Фарма Прайвет Лимитед, Индия

 

Наименование и страна организации – упаковщика

Эдж Фарма Прайвет Лимитед, Индия