Золеост 0,004/5мл 5мл №1 фл

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

 

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Золеост, 4 мг/5 мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий 

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

2.1 Общее описание 

Золедроновая кислота

2.2 Качественный и количественный состав

Один мл концентрата содержит 

активное вещество - кислота золедроновая (в виде моногидрата) 0,8529 мг

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрия цитрат дигидрат 4,8000 мг, маннитол (Е 421) 44,0000 мг.

Полный список вспомогательных веществ см. в пункте 6.1.

 

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Прозрачный бесцветный раствор.

 

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1 Показания к применению

- профилактика явлений со стороны скелета (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, лучевая терапия или оперативные вмешательства на кости, или гиперкальциемия опухолевого генеза) у взрослых пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей

- лечение взрослых пациентов с гиперкальциемией опухолевого генеза (ГОГ).

 

4.2 Режим дозирования и способ применения

Препарат Золеост должен назначаться и вводиться только медицинскими работниками, имеющими опыт внутривенного введения бисфосфонатов. Пациентам, получающим лечение препаратом Золеост, необходимо предоставлять инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и памятку для пациента.

Режим дозирования

Профилактика явлений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза для профилактики явлений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей составляет 4 мг золедроновой кислоты каждые 3–4 недели.

Пациентам также необходим ежедневный пероральный прием 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D. 

При принятии решения о лечении пациентов с костными метастазами с целью профилактики явлений со стороны костной ткани следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2–3 месяца после начала лечения препаратом.

Гиперкальциемия опухолевого генеза (ГОГ)

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза при гиперкальциемии (концентрация кальция в сыворотке крови с коррекцией по уровню альбумина ≥ 12,0 мг/дл или 3,0 ммоль/л) составляет однократную дозу 4 мг золедроновой кислоты.

Почечная недостаточность при ГОГ

Лечение препаратом Золеост пациентов с ГОГ с тяжелой почечной недостаточностью следует рассматривать только после оценки соотношения риска и пользы лечения. 

В клинических исследованиях, пациентов с уровнем креатинина  > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл исключали из исследования. Не требуется коррекция дозы препарата Золеост у пациентов с ГОГ при уровне креатинина в сыворотке < 400 мкмоль/л или <  4,5 мг/дл (см. раздел 4.4).

Профилактика явлений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей

Перед началом лечения препаратом Золеост пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей от солидных опухолей, должен быть определен сывороточный креатинин и клиренс креатинина (Клкр). Клкр рассчитывается по сывороточному креатинину с использованием формулы Кокрофта-Голта. Не рекомендуется применять препарат Золеост у пациентов, имеющих до начала терапии тяжелые нарушения функции почек, что соответствует показателям креатинина Клкр<30 мл/мин. В клинических исследованиях с применением золедроновой кислоты, пациентов с уровнем креатинина > 265 мкмоль/л или > 3,0 мг/дл исключали из исследования. 

У пациентов с метастазами в кости с легкой/умеренно выраженной почечной недостаточностью до начала терапии, с Клкр для этой группы населения 30-60 мл/мин, рекомендуются следующие дозы препарата Золеост (см. раздел 4.4):

Исходный клиренс креатинина (мл/мин) Рекомендуемая доза препарата Золеост*

> 60 4,0 мг золедроновой кислоты

50-60 3,5 мг* золедроновой кислоты

40-49 3,3 мг* золедроновой кислоты

30-39 3,0 мг* золедроновой кислоты

* Дозы рассчитаны исходя из целевого AUC, составляющего 0,66 (мгч/л) (КК=75 мл/мин). Предполагается, что сниженные дозы при почечной недостаточности обеспечат достижение тех же значений AUC, что и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин. 

 

После начала терапии, уровень креатинина в сыворотке крови необходимо измерять перед введением каждой дозы препарата Золеост. Если функция почек ухудшается, лечение препаратом Золеост следует прекратить. В клинических испытаниях, ухудшение функции почек определяли следующим образом:

- для пациентов с нормальным исходным уровнем сывороточного креатинина (<1,4 мг/дл или <124 мкмоль/л), увеличение на 0,5 мг/дл или 44 мкмоль/л;

- для пациентов с патологическим исходным уровнем креатинина (> 1,4 мг/дл или> 124 мкмоль/л) увеличение на 1,0 мг/дл или 88 мкмоль/л.

В клинических исследованиях, лечение золедроновой кислотой было возобновлено только тогда, когда уровень креатинина вернулся в пределы 10% отклонения от исходного уровня (см. раздел 4.4). Лечение препаратом Золеост следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Особые группы пациентов

Дети 

Эффективность и безопасность золедроновой кислоты у детей в возрасте 1–18 лет не установлены. Доступные на данный момент данные описаны в разделе 5.1, но рекомендации по дозированию препарата сформулировать нельзя.

 

Способ применения 

Внутривенное введение. 

4 мг/5 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий препарата Золеост, который в дальнейшем разводится в 100 мл раствора (см. раздел 6.6), следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии в течение минимум 15 минут.

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью, рекомендуется снижение дозы препарата Золеост (см. раздел «Режим дозирования» представленный выше, и раздел 6.3).

Инструкция по приготовлению сниженных доз препарата Золеост 

Набирать соответствующий объем концентрата необходимо следующим образом:

- 4,4 мл для дозы 3,5 мг

- 4,1 мл для дозы 3,3 мг

- 3,8 мл для дозы 3,0 мг.

Инструкции по разведению препарата перед введением см. в разделе 6.6. 

Набранное количество концентрата должно быть дополнительно разбавлено в 100 мл стерильного 0,9% раствора натрия хлорида или 50 мг/мл (5%) раствора глюкозы. 

Доза должна быть введена в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут.

Концентрат препарата Золеост нельзя смешивать с кальцием или другими инфузионными растворами, содержащими двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера с лактатом, и его следует вводить в виде готового (однокомпонентного) раствора для внутривенного введения через отдельную инфузионную систему. 

У пациентов необходимо сохранять хорошую гидратацию до и после введения препарата Золеост.

 

4.3 Противопоказания

- гиперчувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1

 период беременности и кормления грудью (см. раздел 4.6)

 детский и подростковый возраст до 18 лет.

 

4.4 Особые указания и меры предосторожности при применении

Применение у детей

Не установлена безопасность и эффективность препарата Золеост для детей в возрасте младше 18 лет. 

Перед введением препарата Золеост, следует убедиться в достаточном уровне гидратации пациентов. Следует избегать чрезмерной гидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

После начала лечения препаратом Золеост, необходимо тщательно контролировать стандартные показатели метаболизма, связанные с гиперкальциемией, такие как сывороточные уровни кальция, фосфата и магний. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может потребоваться кратковременная дополнительная терапия. 

У пациентов с нелеченной гиперкальциемией, как правило, имеется нарушение функции почек какой-либо степени, поэтому им необходим тщательный мониторинг показателей функции почек. 

Препарат Золеост содержит такое же действующее вещество, что и лекарственный препарат Акласта (золедроновая кислота). Пациентам, получающим препарат Золеост, не следует одновременно назначать другие препараты, содержащие золедроновую кислоту или другие бисфосфонаты, так как эффекты таких комбинаций не известны.

Почечная недостаточность

У пациентов с ГОГ и признаками ухудшения функции почек необходимо оценить их состояние и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от введения препарата над возможным риском.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости, для предотвращения симптомов поражения со стороны костной ткани, следует учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2-3 месяца. 

Поступали сообщения об нарушении функции почек при применении золедроновой кислоты. Факторы, повышающие вероятность нарушения функции почек, включают: дегидратацию, имеющуюся почечную недостаточность, множественные циклы лечения препаратом Золеост или другими бисфосфонатами и применение других нефротоксичных препаратов. Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут, возможность нарушения функции почек все равно сохраняется.   Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа после введения начальной или однократной дозы 4 мг золедроновой кислоты. Повышение уровня креатинина в сыворотке также наблюдается у некоторых пациентов при длительном применении препарата Золеост в рекомендованных дозах для профилактики явлений со стороны костной ткани, хотя менее часто.

Уровень креатинина в сыворотке крови, следует оценивать перед введением каждой дозы препарата Золеост.  В начале лечения пациентов с костными метастазами, имеющих нарушения функции почек слабой и средней степени выраженности, рекомендуется применять препарат Золеост в пониженных дозах.

У пациентов с признаками ухудшения почечной функции в период лечения, применение препарата Золеост следует остановить. Введение препарата Золеост можно возобновить только тогда, когда клиренс креатинина в сыворотке крови улучшится и достигнет 10% от исходного уровня. 

Лечение препаратом Золеост следует возобновить в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Учитывая возможность нарушения функции почек при применении золедроновой кислоты, а также ввиду отсутствия исчерпывающих данных о клинической безопасности препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью на исходном этапе (которые в клинических исследованиях определялись как концентрация креатинина в сыворотке ≥ 400 мкмоль/л или ≥ 4,5 мг/дл у пациентов с ГОГ и ≥ 265 мкмоль/л или ≥ 3,0 мг/дл у пациентов со злокачественными опухолями с метастазами в кости) и наличия весьма ограниченных фармакокинетических данных у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью на исходном этапе (клиренс креатинина < 30 мл/мин), применение препарата Золеоста у этого контингента пациентов не рекомендуется.

Печеночная недостаточность

Поскольку имеются ограниченные клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, не представляется возможным дать специфические рекомендации для данной категории пациентов.

Остеонекроз челюсти

В клинических исследованиях редко сообщалось о случаях остеонекроза челюсти (ОНЧ) у пациентов, получавших препарат Золеост. Однако опыт пострегистрационного применения и специализированная литература свидетельствуют о большей частоте сообщений об ОНЧ в зависимости от типа опухоли (распространенный рак молочной железы, множественная миелома). Исследование показало, что частота ОНЧ у пациентов с миеломой значительно выше, чем у пациентов с другими видами рака (см. раздел 5.1).

За исключением экстренных случаев, необходимо отложить начало лечения или нового курса лечения у пациентов с незаживающими открытыми повреждениями мягких тканей ротовой полости.  У пациентов с сопутствующими факторами риска, до начала лечения бисфосфонатами, рекомендуется проведение стоматологического обследования с соответствующими профилактическими процедурами и оценки соотношения польза/риск.

При оценке индивидуального риска развития ОНЧ должны учитываться следующие факторы риска: 

- эффективность бисфосфонатов (более высокий риск для сильнодействующих соединений), пути введения (более высокий риск при парентеральном введений) и кумулятивная доза бисфосфонатов;

- рак, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатия, инфекции), курение;

- сопутствующая терапия: химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза (см. раздел 4.5), лучевая терапия головы и шеи, кортикостероиды;

- стоматологические заболевания, плохая гигиена полости рта, заболевания пародонта, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов) и плохая фиксация зубных протезов.

Всем пациентам необходимо рекомендовать поддерживать надлежащую гигиену полости рта, проходить регулярные стоматологические осмотры и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны ротовой полости, таких как подвижность зубов, боль и отечность, незаживающие ранки или отделяемое в ходе лечения препаратом Золеост.

У пациентов, получающих лечение препаратом Золеост, инвазивные стоматологические процедуры должны проводиться только после тщательного изучения состояния и необходимо избегать близости к введению препарата Золеост. У пациентов, получающих лечение бисфосфонатами, при развивающемся остеонекрозе челюсти, хирургическая стоматология может усугубить состояние. Для пациентов, нуждающихся в стоматологических процедурах, не имеется данных, позволяющих спрогнозировать снижает ли досрочное завершение терапии бисфосфонатами риск развития остеонекроза челюсти. 

План ведения пациентов, у которых развивается ОНЧ, должен быть составлен в тесном сотрудничестве лечащего врача и стоматолога или лицевого хирурга, имеющих опыт работы с OНЧ. Когда это возможно, необходимо рассмотреть возможность временного прерывания лечения препаратом Золеост до момента, когда состояние улучшится и факторы риска станут меньше.

Остеонекроз других анатомических участков 

В основном при длительной терапии бисфосфонатами, сообщалось об остеонекрозе наружного слухового канала. Возможными факторами риска развития остеонекроза наружного слухового канала является применение стероидов, химиотерапии и/или локальные факторы риска, такие как инфекция или травма. У пациентов, получающих бисфосфонаты и имеющих симптомы со стороны уха, включая хронические инфекции уха, необходимо учитывать возможность развития остеонекроза наружного слухового канала.  

Кроме того, отмечались спорадические сообщения об остеонекрозе других участков организма, включая бедренную кость и тазобедренный сустав, о которых сообщалось преимущественно у взрослых пациентов с раковыми заболеваниями, получавших золедроновую кислоту.

Скелетно-мышечная боль

В постмаркетинговом периоде, у пациентов, принимавших препарат Золеост, отмечалась сильная и иногда приводящая к потере трудоспособности нестерпимая боль в костях, суставах и/или мышцах, однако такие сообщения были нечастыми.     

Время развития симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев с момента начала лечения. У большинства пациентов, симптомы проходили после прекращения лечения. У некоторых пациентов отмечался рецидив симптомов при повторном введении препарата Золеост или другого бисфосфоната.

Атипичные переломы бедренной кости

При применении бисфосфонатов, главным образом у пациентов, получающих длительное лечение по поводу остеопороза, отмечались атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости. 

Эти поперечные или короткие, косые переломы, могут отмечаться вдоль любого участка бедренной кости от места чуть ниже малого вертела до участка чуть выше надмыщелкового ямки. Эти переломы развивались после минимальной травмы или самопроизвольно, а у некоторых пациентов отмечалась боль в бедре или в паху, часто сопровождающаяся визуальными признаками стрессовых переломов, в сроки от нескольких недель до месяцев, до того, как у них развивался полный (завершенный) перелом бедра.  Часто переломы бывают двусторонними; поэтому у пациентов, получавших бисфосфонат и перенесших перелом диафиза бедренной кости, следует обследовать контрлатеральную бедренную кость. Также сообщалось о плохом заживлении (срастании) этих переломов.

Решение о прекращении терапии бисфосфонатами у пациентов, у которых предполагается наличие атипичного перелома бедренной кости, должно основываться на индивидуальной оценке соотношения риска и пользы.

Во время лечения бисфосфонатами, пациентам следует рекомендовать сообщать медицинскому персоналу о любой боли в бедре, тазобедренном суставе или в паху, а любого пациента с такими симптомами необходимо обследовать на наличие неполного (незавершенного) перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

У пациентов, получавших золедроновую кислоту отмечались случаи гипокальциемии. При тяжелой гипокальциемии, отмечались вторичные, связанные с ней нарушения сердечного ритма (аритмии) и неврологические нежелательные реакции (включая судороги, гипестезию и тетанию). Сообщалось о случаях тяжелой гипокальциемии, требующей госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может быть опасной для жизни (см. раздел 4.8). Необходима осторожность при назначении препарата Золеост одновременно с лекарственными препаратами, способными вызвать гипокальциемию, так как они могут оказывать синергетическое действие, приводящее к тяжелой гипокальциемии (см. раздел 4.5).  Перед началом терапии препаратом Золеост следует определить уровень кальция в сыворотке крови и скорректировать гипокальциемию. Пациенты должны получать адекватное восполнение препаратами кальция и витамина Д.

Вспомогательные вещества

Натрий

Препарат Золеост содержит более 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон (т.е. 24 мг на 5 мл).

Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при назначении лицам, соблюдающим бессолевую диету.

Маннитол

Препарат Золеост содержит маннитол (Е 421) 220 мг на флакон (5 мл). Следовательно, следует проявлять осторожность при применении препарата Золеост, так как может оказывать умеренное послабляющее действие.

 

4.5 Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

В клинических исследованиях, золедроновая кислота вводилась одновременно с обычно используемыми противоопухолевыми средствами, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками без клинически выраженных взаимодействий. Золедроновая кислота не показала существенного связывания с белками плазмы и в исследованиях in vitro она не ингибирует ферменты P450 человека (см. раздел 5.2), но никакие официальные клинические исследования взаимодействия не проводились.

Необходима осторожность при введении бисфосфонатов с аминогликозидами, кальцитонином, или петлевыми диуретиками, так как эти препараты могут оказывать аддитивный эффект, приводя к более низкому уровню кальция в сыворотке крови. на более длительный период, чем требуется (см. раздел 4.4).

Необходима осторожность при применении препарата Золеост с другими потенциально нефротоксичными лекарственными препаратами. Необходимо помнить о возможности развития гипомагниемии в период лечения.

У пациентов с множественной миеломой, может повышаться риск развития нарушений функции почек при применении золедроновой кислоты в комбинации с талидомидом.

У пациентов, получавших золедроновую кислоту вместе с антиангиогенными лекарственными препаратами, наблюдалось увеличение числа случаев развития ОНЧ, поэтому при одновременном применении данных лекарственных средств следует проявлять осторожность.

 

4.6 Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Не имеется адекватных данных по применению золедроновой кислоты у беременных. Исследования, изучающие влияние золедроновой кислоты на репродукцию животных, показали репродуктивную токсичность (см. раздел 5.3). Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Золеост не следует применять во время беременности. Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о необходимости избегать наступления беременности.

Кормление грудью 

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко. Применение препарата Золеост в период грудного вскармливания противопоказано (см. раздел 4.3).

Фертильность

В исследованиях на крысах, оценивали возможность неблагоприятного воздействия золедроновой кислоты на фертильность родителей и F1 поколения. Результатом этого являлись усиленные фармакологические эффекты, которые считаются связанными с ингибированием соединения метаболизма кальция в скелетных мышцах, что приводит к перипартуарной (околородовой) гипокальциемии, классовому эффекту бисфосфонатов, дистоции и раннему прекращению исследования. Таким образом, эти результаты не позволили определить окончательное влияние золедроновой кислоты на фертильность людей. 

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами 

Нежелательные реакции, такие как головокружение и сонливость, могут оказывать влияние на способность управлять автомобилем или потенциально опасными механизмами. Следует проявлять осторожность при управлении автомобилем и движущимися механизмами в период применения препарата Золеост.

4.8 Нежелательные реакции

Краткое описание профиля безопасности

В течение трех дней после введения золедроновой кислоты обычно сообщалось о реакции острой фазы с симптомами, включающими боли в костях, лихорадку, усталость, артралгию, миалгию, дрожь, озноб и артрит с последующим отеком сустава. Эти симптомы обычно проходят в течение нескольких дней (см. описание отдельных нежелательных реакций).

Ниже приведены важные идентифицированные риски золедроновой кислоты при применении по утвержденным показаниям, такие как: нарушения функции почек, остеонекроз челюсти, реакции острой фазы, гипокальциемия, мерцательная аритмия, анафилаксия, интерстициальные заболевания легких. Частота для каждого из этих идентифицированных рисков представлена в таблице 1.

Список нежелательных реакций в виде таблицы

Следующие нежелательные реакции, перечисленные в таблице 1, были аккумулированы из клинических исследований и пострегистрационных сообщений, полученных преимущественно при проведении длительной терапии золедроновой кислотой в дозе 4 мг.

Таблица 1

Определение частоты встречаемости побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до <1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

 

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто Анемия

Нечасто Тромбоцитопения, лейкопения

Редко Панцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто Реакция гиперчувствительности

Редко Ангионевротический отек

Психические заболевания

Нечасто Тревожность, нарушение сна

Редко Спутанность сознания

Нарушения со стороны нервной системы

Часто Головная боль

Нечасто Головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор, сонливость

Очень редко Судороги, онемение и тетания (развивающиеся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны органа зрения

Часто Конъюнктивит

Нечасто Нечеткость зрения, склерит и орбитальное воспаление 

Редко Увеит

Очень редко Эписклерит

Нарушения со стороны сердца

Нечасто Гипертензия, гипотензия, фибрилляция предсердий, гипотензия, приводящая к обмороку или сосудистому коллапсу

Редко Брадикардия, сердечная аритмия (развивающаяся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Нечасто Диспноэ, кашель, бронхоспазм

Редко Интерстициальная болезнь легких

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто Тошнота, рвота, анорексия

Нечасто Диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматит, сухость во рту

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто Зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную сыпь), повышенное потоотделение   

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто Боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль 

Нечасто Мышечные спазмы, остеонекроз челюсти

Очень редко Остеонекроз наружного слухового прохода (нежелательная реакция класса бисфосфонатов) и других анатомических участков, в том числе бедренной кости и тазобедренного сустава

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто Почечная недостаточность

Нечасто Острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия

Редко

Неизвестно Приобретенный синдром Фанкони

Тубулоинтерстициальный нефрит

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто Лихорадка, гриппоподобный синдром (включая усталость, озноб, недомогание и приливы жара)

Нечасто Астения; периферические отеки, реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, отечность, уплотнение), боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница

Редко Артрит и опухание суставов (как симптом реакции острой фазы)

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто Гипофосфатемия

Часто Повышенные уровни креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия

 

Нечасто Гипомагниемия, гипокалиемия

Редко Гиперкалиемия, гипернатриемия

 

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушение функции почек

Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения препарата Золеост.

В объединенном анализе данных по безопасности из регистрационных исследований препарата Золеост, применявшегося с целью профилактики явлений со стороны костной ткани у взрослых пациентов с костными метастазами распространенных злокачественных опухолей, частота нежелательных реакций нарушения функции почек, предположительно связанных с золедроновой кислотой (нежелательные реакции), была следующей: множественная миелома (3,2 %), рак предстательной железы (3,1 %), рак молочной железы (4,3 %), рак легкого и другие солидные опухоли (3,2 %). 

Факторы, которые могут повышать вероятность ухудшения работы почек, включают дегидратацию (обезвоживание), имеющуюся почечную недостаточность, многократные циклы применения препарата Золеост или других бисфосфонатов, а также одновременное применение нефротоксичных лекарственных средств или более короткого времени инфузии, чем рекомендуется в настоящее время.

Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа после введения начальной или однократной дозы 4 мг золедроновой кислоты (см. раздел 4.4).

Остеонекроз челюсти

Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти, отмечавшихся в основном у онкологических пациентов, принимающих лекарственные средства, которые препятствуют резорбции кости, таких как золедроновая кислота (см.раздел 4.4). Многие из этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды, и имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит. В большинстве отчетов упоминались также онкологические пациенты после удаления зубов или других стоматологических операций. 

Мерцательная аритмия

В одном 3-летнем рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании, в котором оценивали эффективность и безопасность золедроновой кислоты в дозе 5 мг один раз в год по сравнению с плацебо при лечении постменопаузального остеопороза (ПМО), общая частота фибрилляции предсердий составила 2,5 % (96 из 3862) и 1,9 % (75 из 3852) у пациентов, получавших 5 мг золедроновой кислоты и плацебо, соответственно.

Частота серьезных нежелательных реакций, связанных с мерцательной аритмией, составила 1,3 % (51 из 3862) и 0,6 % (22 из 3852) у пациентов, получавших 5 мг золедроновой кислоты и плацебо, соответственно. Дисбаланс, наблюдаемый в этом исследовании, не наблюдался в других исследованиях с золедроновой кислотой, в том числе у онкологических пациентов при применении 4 мг золедроновой кислоты каждые 3-4 недели. Механизм, отвечающий за увеличение частоты случаев мерцательной аритмии в данном единственном клиническом исследовании, не известен.

Реакция острой фазы

Данная нежелательная реакция на препарат состоит из симптомов, которые включают лихорадку, миалгию, головную боль, боли в конечностях, тошноту, рвоту, диарею, артралгию и артрит с последующим отеком суставов. Время начала реакции после инфузии 4 мг золедроновой кислоты составляет ≤ 3 дней, и реакция также упоминается с использованием терминов "гриппоподобные" или "постдозовые симптомы".

Атипичные переломы бедренной кости

В пострегистрационном периоде редко отмечались следующие нежелательные реакции: атипичный подвертельный и диафизарный переломы бедренной кости (нежелательные реакции класса бисфосфонатов).

Нежелательные реакции, связанные с гипокальциемией

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении золедроновой кислоты по одобренным показаниям. На основе обзора данных клинических исследований и постмаркетингового наблюдения имеется достаточно доказательств, подтверждающих связь между лечением золедроновой кислотой и зарегистрированными случаями гипокальциемии и вторичного развития сердечной аритмии. Кроме того, имеются данные о связи между гипокальциемией и вторичными неврологическими явлениями, зарегистрированными в этих случаях, включая судороги, гипестезию и тетанию (см. раздел 4.4). 

 

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях 

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК. 

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан: http://www.ndda.kz

 

4.9 Передозировка

Имеются ограниченные клинические данные по острой передозировке золедроновой кислотой. Сообщалось об ошибочном введении доз до 48 мг золедроновой кислоты.

Пациенты, получившие дозы, превышающие рекомендуемые (см. раздел 4.2), должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку наблюдались нарушения функции почек (включая почечную недостаточность) и нарушения электролитного баланса сыворотки (включая кальций, фосфор и магний). В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.

 

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: препараты для лечения заболеваний костей. Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Золедроновая кислота.

Код АТХ М05ВА08

Механизм действия 

Золедроновая кислота относится к классу бисфосфонатов и действует преимущественно на костную ткань. Препарат Золеост подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты.

Избирательное действие бисфосфонатов на кости связано с их высоким сродством к минерализованной кости, однако точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. В долгосрочных исследованиях на животных золедроновая кислота ингибирует резорбцию костной ткани, при этом не оказывая нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Фармакодинамические эффекты

Помимо того, что она является сильным ингибитором резорбции кости, золедроновая кислота также обладает рядом противоопухолевых свойств, которые могут способствовать ее общей эффективности при лечении метастазов в кости. В доклинических исследованиях были выявлены следующие свойства:

In vivo: ингибирование остеокластической резорбции кости, которая изменяет микроокружение костного мозга, делая его менее благоприятным для роста опухолевых клеток, противоангиогенная и противоболевая активность.

In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитостатическая и проапоптотическая активность в отношении опухолевых клеток, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, антиадгезионная/инвазивная активность.

Клиническая эффективность и безопасность

Результаты клинических исследований при профилактике явлений со стороны костной ткани у пациентов с костными метастазами распространенных злокачественных опухолей

В первом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании золедроновую кислоту в дозе 4 мг сравнивали с плацебо для предотвращения событий со стороны скелета (ССС) у пациентов с раком предстательной железы. Золедроновая кислота в дозе 4 мг значительно снижала долю пациентов, перенесших по крайней мере одно событие, связанное со скелетом (ССС), замедляла среднее время до развития первого ССС на > 5 месяцев и снижала годовую частоту событий на одного пациента — показатель заболеваемости скелета. Анализ множественных событий показал снижение риска развития связанного со скелетом события на 36% в группе золедроновой кислоты 4 мг в сравнении с плацебо. 

Пациенты, получавшие золедроновую кислоту 4 мг, сообщали о менее выраженном нарастании боли, чем у пациентов, получавших плацебо и через 3, 9, 21 и 24 месяца, разница была значительной. У меньшего числа пациентов, получавших 4 мг золедроновой кислоты, наблюдались патологические переломы. Эффекты лечения были менее выражены у пациентов с бластными поражениями. 

Результаты по эффективности представлены в таблице 2.

Во втором исследовании, включающем солидные опухоли, отличные от рака молочной железы или рака предстательной железы, золедроновая кислота в дозе 4 мг значительно сократила долю пациентов по событиям, связанным со скелетом (ССС), откладывала среднее время до первого, связанного со скелетом события (ССС) на> 2 месяца и снизила уровень скелетных осложнений. Анализ множественных событий показал снижение риска развития, связанного со скелетом события (ССС) в группе золедроновой кислоты 4 мг - на 30,7%, по сравнению с плацебо. Результаты по эффективности представлены в таблице 3.

 

Таблица 2 Результаты по эффективности (пациенты с раком предстательной железы, получающие гормональную терапию)

 

Любое ССС (+ ГОГ) Переломы* Лучевая терапия костной ткани

Золедроновая кислота,

4 мг Плацебо Золедроновая кислота,

4 мг Плацебо Золедроновая кислота,

4 мг Плацебо

N 214 208 214 208 214 208

Процент пациентов 

с SRE (%) 38 49 17 25 26 33

p-значение 0,028 0,052 0,119

Среднее время

до SRE (дни) 488 321 НД НД НД 640

p-значение 0,009 0,020 0,055

Уровень скелетных осложнений 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89

p-значение 0,005 0,023 0,060

Снижение риска множественных 

явлений ** (%) 36 — Н/П Н/П Н/П Н/П

p-значение 0,002 Н/П Н/П

* Включает вертебральные и невертебральные переломы.

** Рассчитывается для всех скелетных явлений, общее число, а также время до каждого явления во время исследования.

НД не достигнуто

Н/П не применимо.

 

Таблица 3. Результаты по эффективности (солидные опухоли, помимо рака молочной железы и предстательной железы)

 

Любое ССС (+ ГОГ) Переломы* Лучевая терапия костной ткани

Золедроновая кислота,

4 мг Плацебо Золедроновая кислота,

4 мг Плацебо Золедроновая кислота,

4 мг Плацебо

N 257 250 257 250 257 250

Процент пациентов 

с SRE (%) 39 48 16 22 29 34

p-значение 0,039 0,064 0,173

Среднее время

до SRE (дни) 236 155 НД НД 424 307

p-значение 0,009 0,020 0,079

Уровень скелетных осложнений 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89

p-значение 0,012 0,066 0,099

Снижение риска множественных 

явлений ** (%) 30,7 — Н/П Н/П Н/П Н/П

p-значение 0,003 Н/П Н/П

* Включает вертебральные и невертебральные переломы.

** Рассчитывается для всех скелетных явлений, общее число, а также время до каждого явления во время исследования.

НД не достигнуто

Н/П не применимо.

 

В третьей фазе, третьего рандомизированного, двойного, слепого исследования с применением 4 мг золедроновой кислоты или 90 мг памидроната, у пациентов с множественной миеломой или раком молочной железы по меньшей мере с одним поражением кости, сравнивали результаты каждые 3-4 недели. Результаты показали, что при профилактике связанного со скелетом события (ССС), 4 мг золедроновой кислоты показали сравнимую эффективность с 90 мг памидроната. Анализ множественных событий выявил значительное снижение риска (на 16%) у пациентов, получавших 4 мг золедроновой кислоты, в сравнении с пациентами, получавшими памидронат. Результаты по эффективности представлены в таблице 4.

 

Таблица 4 Результаты по эффективности (пациенты с раком молочной железы и множественной миеломой)

 

Любое ССС (+ ГОГ) Переломы* Лучевая терапия костной ткани

Золедроновая кислота,

4 мг 90 мг Пам Золедроновая кислота,

4 мг 90 мг Пам Золедроновая кислота,

4 мг 90 мг Пам

N 561 555 561 555 561 555

Процент пациентов 

с SRE (%) 48 52 37 39 19 24

p-значение 0,198 0,653 0,037

Среднее время

до SRE (дни) 376 356 НД 714 НД НД

p-значение 0,151 0,672 0,026

Уровень скелетных осложнений 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71

p-значение 0,084 0,614 0,015

Снижение риска множественных 

явлений ** (%) 16 - Н/П Н/П Н/П Н/П

p-значение 0,030 Н/П Н/П

* Включает вертебральные и невертебральные переломы.

** Рассчитывается для всех скелетных явлений, общее число, а также время до каждого явления во время исследования.

НД не достигнуто

Н/П не применимо.

 

Действие 4 мг золедроновой кислоты изучали также в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании с участием 228 пациентов с метастазами рака молочной железы в кости, чтобы оценить влияние 4 мг золедроновой кислоты на соотношение частоты событий, связанных со скелетом (ССС), рассчитанное на общее количество событий, связанных со скелетом (за исключением гиперкальциемии, скорректированной с учетом предшествующего перелома), разделенное на общий период риска. В течение одного года, каждые четыре недели пациенты получали либо 4 мг золедроновой кислоты, либо плацебо. Пациенты были равномерно распределены в группы, получавшие золедроновую кислоту и плацебо.

Частота SRE (явления/человеко-год) составила 0,628 для золедроновой кислоты и 1,096 для плацебо. Доля пациентов, имевших по крайней мере одно событие, связанное со скелетом (за исключением гиперкальциемии) составила 29,8% в группе, получавшей золедроновую кислоту, против 49,6% в группе плацебо (р = 0,003). 

В конце исследования среднее время до начала первого SRE не было достигнуто в группе, получавшей золедроновую кислоту, и было значительно увеличено по сравнению с плацебо (p = 0,007). Золедроновая кислота в дозе 4 мг снижала риск ССС на 41 % при анализе множественных событий (отношение рисков = 0,59, p = 0,019) по сравнению с плацебо.

В группе, получавшей золедроновую кислоту, статистически значимое улучшение показателей боли (с использованием Краткой оценки боли, BPI) наблюдалось через 4 недели и в каждую последующую временную точку в ходе исследования по сравнению с плацебо (рисунок 1). Оценка по шкале выраженности боли для золедроновой кислоты была значительно ниже исходного уровня, а уменьшение болевого синдрома сопровождалось тенденцией снижения оценки анальгетиков.

 

Рисунок 1: Средние изменения оценки по BPI от исходного уровня. 

Статистически значимые различия отмечались (* p < 0,05) для сравнений видов

лечения (4 мг золедроновой кислоты по сравнению с плацебо)

 

 

Исследование CZOL446EUS122/SWOG

Первичной целью данного обсервационного исследования была оценка накопительной частоты остеонекроза челюсти (ОНЧ) за 3 года у онкологических пациентов с костными метастазами, получавших золедроновую кислоту. По клиническим показаниям были применены терапия ингибиторами остеокласта, другие раковые терапии и стоматологическая помощь, чтобы наилучшим образом представить академическую и общественную помощь. 

Профилактический осмотр у стоматолога рекомендован, но не обязателен.

Из 3491 пациента, подлежащего оценке, было установлено 87 случаев заболевания ОНЧ. Общая предполагаемая кумулятивная частота подтвержденных случаев ОНЧ за 3 года составила 2,8 % (95 % ДИ: 2,3–3,5 %). Наблюдалась частота 0,8 % за первый год и 2,0 % за второй. Частота подтвержденного ОНЧ за третий год была наивысшей у пациентов с миеломой (4,3 %) и наиболее низкой у пациентов с раком молочной железы (2,4 %). Случаи подтвержденного ОНЧ статистически были значительно выше у пациентов с множественной миеломой (p = 0,03), чем у больных другими онкологическими заболеваниями.

Результаты клинических исследований лечения ГОГ 

Клинические исследования ГОГ показали, что эффект золедроновой кислоты характеризуется снижением экскреции кальция в сыворотку крови и кальция с мочой. В исследовании фазы I с подбором доз у пациентов с гиперкальциемией опухолевого генеза (ГОГ) легкой или средней степени тяжести эффективные исследуемые дозы были в диапазоне 1,2–2,5 мг.

Для того чтобы оценить влияние 4 мг золедроновой кислоты, в сравнении с 90 мг памидроната, результаты двух основных многоцентровых исследований у пациентов с ГОГ были объединены в предварительно запланированном анализе.  

Более быстрая нормализация скорректированного кальция в сыворотке крови отмечалась на 4-й день для 8 мг золедроновой кислоты и на 7-й день для 4 и 8 мг золедроновой кислоты. Наблюдались следующие показатели клинических ответов: 

 

Таблица 5. Частота пациентов с полным ответом на терапию по дням в комбинированных исследованиях ГОГ

 

День 4 День 7 День 10

4 мг золедроновой кислоты (N = 86) 45,3 % (p = 0,104) 82,6 % (p = 0,005) * 88,4 % (p = 0,002) *

8 мг золедроновой кислоты (N = 90) 55,6 % (p = 0,021) * 83,3 % (p = 0,010) * 86,7 % (p = 0,015) *

90 мг памидроната (N = 99) 33,3 % 63,6 % 69,7 %

* p-показатели по сравнению с памидронатом

 

Среднее время до достижения нормокальциемии составило 4 дня. Медианное время до рецидива (повторное повышение скорректированного по альбумину уровня кальция в сыворотке крови ≥ 2,9 ммоль/л) составляло от 30 до 40 дней для пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 17 днями для пациентов, получавших памидронат в дозе 90 мг (p-значения: 0,001 для 4 мг и 0,007 для 8 мг золедроновой кислоты). Статистически значимые различия между двумя дозами золедроновой кислоты отсутствовали.

В клинических испытаниях 69 пациентов с рецидивом или рефрактерностью к первоначальному лечению (золедроновая кислота в дозе 4 мг, 8 мг или памидронат в дозе 90 мг) повторно получали золедроновую кислоту в дозе 8 мг. Частота ответа у этих пациентов составляла около 52 %. Так как эти пациенты были взяты повторно только на дозу 8 мг, нет доступных данных, позволяющих сравнить их с дозой золедроновой кислоты 4 мг. В клинических исследованиях, проведенных на пациентах с ГОГ, общий профиль безопасности во всех трех группах лечения (золедроновая кислота 4 и 8 мг и памидронат 90 мг), был сходным по типу и степени тяжести.

Дети

Результаты клинических исследований при лечении несовершенного остеогенеза тяжелой степени у детей в возрасте от 1 до 17 лет

Эффекты внутривенного введения золедроновой кислоты при лечении пациентов детского возраста (от 1 до 17 лет) с тяжелым несовершенным остеогенезом (типы I, III и IV) сравнивали с внутривенным введением памидроната в одном международном многоцентровом рандомизированном открытом исследовании с участием 74 и 76 пациентов в каждой группе лечения соответственно. 

Период лечения в исследовании составлял 12 месяцев, которому предшествовал период скрининга от 4 до 9 недель, в течение которого принимались добавки с витамином D и элементарным кальцием в течение не менее 2 недель. В программе клинических исследований пациенты в возрасте от 1 до <3 лет получали 0,025 мг/кг золедроновой кислоты (до максимальной однократной дозы 0,35 мг) каждые 3 месяца, а пациенты в возрасте 3–17 лет получали 0,05 мг/кг золедроновой кислоты (до максимальной однократной дозы 0,83 мг) каждые 3 месяца. 

Расширенное исследование было проведено для изучения долгосрочной общей и почечной безопасности введения золедроновой кислоты один раз или два раза в год в течение 12-месячного периода дополнительного лечения у детей, завершивших один год терапии золедроновой кислотой или памидронатом в основном исследовании.

Первичной конечной точкой исследования было процентное изменение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) поясничного отдела позвоночника по сравнению с исходным уровнем после 12 месяцев лечения. 

Установленные терапевтические эффекты на BMD были сходными, но дизайн исследования не был достаточно робастным для установления не меньшей эффективности для золедроновой кислоты. В частности, отсутствовали явные доказательства эффективности в отношении частоты переломов или болевого синдрома. Нежелательные явления в виде переломов длинных костей нижних конечностей зарегистрированы примерно у 24 % (бедренная кость) и 14 % (большеберцовая кость) пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой, по сравнению с 12 % и 5 % пациентов, получавших лечение памидронатом, с незавершенным остеогенезом тяжелой степени независимо от типа и причинно-следственной связи, но общая частота переломов была сопоставима для пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой и памидронатом: 43 % (32/74) по сравнению 41 % (31/76). Интерпретация риска перелома затрудняется тем фактом, что переломы являются распространенными явлениями у пациентов с незавершенным остеогенезом тяжелой степени как часть процесса заболевания.

Тип нежелательных реакций, наблюдаемых в этой популяции, был аналогичен тем, которые ранее наблюдались у взрослых с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей (см. раздел 4.8). Нежелательные реакции, приведенные по частоте, представлены в таблице 6. 

Использовалась следующая общепринятая классификация: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (нельзя установить на основании доступных данных).

Таблица 6 .  Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у детей с незавершенным          

                      остеогенезом тяжелой степени1

 

Нарушения со стороны нервной системы

Часто Головная боль

Нарушения со стороны сердца

Часто Тахикардия

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Часто Назофарингит

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто Рвота, тошнота

Часто Боль в животе

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто Боль в конечностях, артралгия, мышечно-скелетная боль

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто Пирексия, утомляемость

Часто Реакция острой фазы, боль

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто Гипокальциемия

Часто Гипофосфатемия

1 Нежелательные явления, возникающие с частотой < 5 %, оценивались с медицинской точки зрения, и было продемонстрировано, что эти случаи соответствуют известному профилю безопасности препарата Золеост (см. раздел 4.8)

У детей с незавершенным остеогенезом тяжелой степени золедроновая кислота, по-видимому, связана с более выраженными рисками развития реакции острой фазы, гипокальциемии и необъяснимой тахикардии по сравнению с памидронатом, но данное различие уменьшалось после последующих инфузий.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказывается от обязательства предоставлять результаты исследований золедроновой кислоты во всех подгруппах детской популяции при лечении гиперкальциемии опухолевого генеза и профилактике явлений со стороны скелета у взрослых пациентов с костными метастазами распространенных злокачественных опухолей (информацию по применению у детей см. в разделе 4.2).

 

5.2 Фармакокинетические свойства

Абсорбция

Однократные и многократные 5- и 15-минутные инфузии золедроновой кислоты по 2, 4, 8 и 16 мг у 64 пациентов с метастазами в кости дали определенные фармакокинетические данные, не зависимые от дозы. 

После начала инфузии золедроновой кислоты, концентрация препарата в плазме быстро возрастает, достигая пика к концу периода инфузии, после чего происходит быстрое уменьшение концентрации до <10% от пика через 4 часа и <1% от пика через 24 часа, с последующими очень низкими концентрациями не превышающими 0,1% пика в течение длительного периода до второй инфузии препарата на 28-й день.

Распределение

Золедроновая кислота имеет низкое сродство к клеточным компонентам крови, среднее соотношение концентрации в крови и плазме составляет 0,59, в диапазоне концентраций от 30 нг/мл до 5000 нг/мл. Связывание с белками плазмы низкое, не связанная фракция варьирует при 2 нг/мл от 60% и при 2000 нг/мл золедроновой кислоты до 77%.

Биотрансформация

Фармакокинетические данные по золедроновой кислоте не изучали у пациентов с гиперкальциемией или печеночной недостаточностью. В исследованиях на животных <3% от введенной дозы были обнаружены в фекалиях, что свидетельствует об отсутствии влияния печени на фармакокинетику золедроновой кислоты. In vitro, золедроновая кислота не ингибировала ферменты человека Р450, не показала биотрансформации.

Элиминация

Внутривенно вводимая золедроновая кислота, выводится в три фазы: быстрое двухфазное выведение из системного кровообращения с периодами полувыведения t ½α 0,24 и t ½β 1,87 часа, после чего следует длительная фаза элиминации с терминальным периодом полувыведения t ½γ 146 часов. После нескольких введений каждые 28 дней, не отмечалось накопления золедроновой кислоты в плазме крови. Золедроновая кислота не метаболизируется и выводится через почки без изменений. 

В первые 24 часа, с мочой выводится 39 ± 16% от введенной дозы, тогда как остальная часть главным образом связывается с костной тканью. 

Из костной ткани она очень медленно высвобождается обратно в системный кровоток и выводится через почки. Общий клиренс выведения из организма составляет 5,04 ± 2,5 л/ч, он не зависит от дозы, пола, возраста, расы и массы тела. 

Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут вызвало 30 % снижение концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не оказало влияния, на площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени. Межбольничная вариабельность фармакокинетических параметров для золедроновой кислоты была высокой, как это наблюдалось и с другими бисфосфонатами.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют.

По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится <3 % введенной дозы, что позволяет предполагать, что состояние функции печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

У 64 исследованных больных раком, почечный клиренс золедроновой кислоты коррелировал с клиренсом креатинина, почечный клиренс составлял 75 ± 33% от клиренса креатинина, который показал среднее значение 84 ± 29 мл / мин (от 22 до 143 мл/мин). У пациентов с клиренсом креатинина от 20 мл/мин (тяжелая почечная недостаточность) до 50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность), относительный клиренс золедроновой кислоты будет 37 % или 72 % соответственно, по сравнению с клиренсом креатинина пациента 84 мл/мин. Имеются ограниченные фармакокинетические данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Особые популяции

Дети

Ограниченные данные по фармакокинетике у детей с незавершенным остеогенезом тяжелой степени предполагают, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте 3–17 лет сходна в таковой у взрослых при том же уровне доз в мг/кг. Возраст, масса тела, пол и клиренс креатинина, вероятно, не влияют на системное воздействие золедроновой кислоты.

 

5.3. Данные доклинической безопасности

Острая токсичность

Самая высокая, внутривенная нелетальная, разовая доза составляла 10 мг/кг массы тела у мышей и 0,6 мг/кг у крыс.

Субхроническая и хроническая токсичность

Золедроновая кислота хорошо переносилась при подкожном введении крысам и внутривенно собакам в дозах до 0,02 мг/кг ежедневно в течение 4 недель. 

Хорошо переносилось введение дозы 0,001 мг/кг/день подкожно крысам, а также внутривенно собакам в дозе 0,005 мг/кг, один раз каждые 2-3 дня в течение 52 недель.

Наиболее частый результат в исследованиях повторных доз заключался в повышенном первичном губчатом слое в метафизах длинных костей у растущих животных практически при всех дозах препарата, результат, который отражал фармакологическую антирезорбционную активность препарата.

Пределы безопасности в отношении почечных эффектов были узкими в долгосрочных исследованиях парентерального введения повторных доз у животных, но кумулятивные максимальные дозы препарата, не приводящие к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), в исследованиях однократной дозы (1,6 мг/кг) и многократных доз продолжительностью до одного месяца (0,06–0,6 мг/кг/сутки) не указывали на почечные эффекты в дозах, эквивалентных или превышающих максимальную предполагаемую терапевтическую дозу для человека.

Длительное повторное введение доз золедроновой кислоты, превышающих максимальную терапевтическую дозу для человека, вызывало токсикологические эффекты в других органах, включая желудочно-кишечный тракт, печень, селезенку и легкие, а также в местах внутривенных инъекций.

Репродуктивная токсичность

Золедроновая кислота оказывала тератогенный эффект у крыс при подкожном введении доз ≥0,2 мг/кг. Хотя у кроликов не наблюдалось тератогенности или фетотоксичности, было обнаружено токсическое действие на материнский организм. При введении минимальной дозы (0,01 мг/кг массы тела), исследуемой у крыс, наблюдалась дистоция.

Мутагенность и канцерогенность

Золедроновая кислота не была мутагенной в проводившихся тестах на мутагенность, а в тестах на канцерогенность она не проявила признаков канцерогенного потенциала.

 

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Маннитол 

Натрия цитрата дигидрат

Вода для инъекций 

Натрия гидроксид (в виде 10 % раствора) 

или 

Кислота хлороводородная (в виде 10 % раствора)

 

6.2. Несовместимость

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе 6.6.

Для того чтобы избежать возможной несовместимости, концентрат препарата Золеост необходимо разбавлять 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.

Препарат Золеост не следует смешивать с кальцием или другими двухвалентными катионсодержащими инфузионными растворами, такими как лактатный раствор Рингера. 

Препарат Золеост должен вводиться в виде однокомпонентного внутривенного раствора в отдельной линии для инфузии.

 

6.3 Срок годности

3 года

Не применять по истечении срока годности! .

 

6.4 Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Разведенный раствор использовать немедленно! 

Хранить в недоступном для детей месте! 

 

6.5 Форма выпуска и упаковка 

По 5 мл препарата помещают во флакон прозрачного бесцветного стекла класса 1, укупоренный резиновой бромбутиловой пробкой покрытой слоем фторополимера, и обжимным колпачком с откидной крышкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.

 

6.6 Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним

Из концентрата 4 мг/5 мл (содержимое 1 флакона) готовят раствор для инфузий в асептических условиях. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 флакона или меньший объем, если требуется) 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (9 мг/мл 0,9% раствор натрия хлорида или 50 мг/мл 5% раствор глюкозы).

Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры. 

Приготовленный раствор Золеост желательно использовать непосредственно после приготовления. 

Дополнительная информация по введению золедроновой кислоты, включая руководство по приготовлению уменьшенных доз, приведена в разделе 4.2

Во время подготовки к инфузии, необходимо строго соблюдать правила асептики. Для внутривенного введения, можно применять только прозрачный инфузионный раствор без видимых частиц и изменения цвета. Медицинским специалистам не рекомендуется утилизировать неиспользованный лекарственный препарат Золеост через бытовую канализационную систему.

Любой неиспользованный лекарственный препарат и отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

 

6.7 Условия отпуска из аптек 

По рецепту

 

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Великобритания

SPEY MEDICAL LTD

Lynton House 7-12 Tavistock Square

Лондон, WC1H 9LT

Тел.: +44-203-598-2050   

Эл. почта: info@spey.eu

 

7.1. ПРЕДСТАВИТЕЛЬ ДЕРЖАТЕЛЯ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Претензии потребителей направлять по адресу:

Республика Казахстан

ТОО «CEPHEUS Medical» («ЦЕФЕЙ Медикал») 

пр-т Аль-Фараби, дом 7, ЖК «Нурлы Тау», блок 5А, офис 247

050045, г. Алматы

Тел.: +7 (727) 978 69 71, +7 777 175 00 99 (круглосуточно)

Эл. почта: drugsafety@evolet.co.uk

 

8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

РК-ЛС-5№024896