Престилол 5мг./10мг. №30 таблеток. Servier Industrie, Франция.

УТВЕРЖДЕНА

Приказом Председателя 

РГУ «Комитет медицинского и

фармацевтического контроля

Министерства здравоохранения 

Республики Казахстан»

от «____» ___________20__г.

№ ______________

 

 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

 

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Престилол 5 мг/5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Престилол 5 мг/10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Престилол 10 мг/5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Престилол 10 мг/10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

 

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

2.1 Общее описание 

Бисопролола фумарат и периндоприла аргинин

2.2 Качественный и количественный состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг бисопролола фумарата (что соответствует 4,24 мг бисопролола) и 5 мг периндоприла аргинина (что соответствует 3,395 мг периндоприла).

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг бисопролола фумарата (что соответствует 4,24 мг бисопролола) и 10 мг периндоприла аргинина (что соответствует 6,790 мг периндоприла).

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг бисопролола фумарата (что соответствует 8,49 мг бисопролола) и 5 мг периндоприла аргинина (что соответствует 3,395 мг периндоприла).

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг бисопролола фумарата (что соответствует 8,49 мг бисопролола) и 10 мг периндоприла аргинина (что соответствует 6,790 мг периндоприла).

 

Полный список вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.

 

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой розовато-бежевого цвета, двухслойные, делимая на две части, с гравировкой «5/5» на одной стороне таблетки и « » на другой стороне (для дозировки 5/5 мг);

 

Таблетки продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой розовато-бежевого цвета, двухслойные, делимая на две части, с гравировкой «5/10» на одной стороне таблетки и « » на другой стороне (для дозировки 5/10 мг);

 

Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой розовато-бежевого цвета, двухслойные, с гравировкой «10/5» на одной стороне таблетки и « » на другой стороне (для дозировки 10/5 мг);

 

Таблетки продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой розовато-бежевого цвета, двухслойные, с гравировкой «10/10» на одной стороне таблетки и « » на другой стороне (для дозировки 10/10 мг).

 

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1 Показания к применению

В качестве препарата замены при:

- лечении артериальной гипертензии

- стабильной ишемической болезни сердца (у пациентов с инфарктом миокарда и/или реваскуляризацией в анамнезе)

- стабильной хронической сердечной недостаточности со снижением систолической функции левого желудочка у взрослых пациентов, у которых надлежащий контроль заболевания достигнут с помощью одновременного приема бисопролола и периндоприла в тех же дозах.

 

4.2 Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования 

Обычная доза – по 1 таблетке один раз в день. 

Состояние пациента должно быть стабильным на протяжении как минимум 4 недель на фоне применения бисопролола и периндоприла в тех же дозах. Комбинация с фиксированной дозой не подходит для начальной терапии. 

Пациентам, достигшим стабильного состояния на фоне применения 2,5 мг бисопролола и 2,5 мг периндоприла, следует принимать по половине таблетки 5 мг/5 мг один раз в сутки.

Пациентам, достигшим стабильного состояния на фоне применения 2,5 мг бисопролола и 5 мг периндоприла, следует принимать по половине таблетки 5 мг/10 мг один раз в сутки.

При необходимости изменить дозировку следует титровать дозы компонентов препарата по отдельности.

 

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек (см. разделы 4.4 и 5.2)

Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуемую дозу Престилола определяют в зависимости от клиренса креатинина, как указано в таблице 1 ниже: 

 

Таблица 1. Корректировка дозы при нарушении функции почек

 

Клиренс креатинина

(мл/мин) Рекомендованная доза

Таблетка 5 мг +

5 мг Таблетка 5 мг +

10 мг Таблетка 10 мг +

5 мг Таблетка 10 мг +

10 мг

ClCR ≥ 60 Одна таблетка Престилол 5 мг + 5 мг ½ таблетки Престилол 5 мг + 10 мг Одна таблетка Престилол 10 мг

+ 5 мг Не следует принимать. Рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных

компонентов.

30 < ClCR < 60 ½ таблетки Престилол 5 мг + 5 мг Не следует принимать. Рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных

компонентов. Не следует принимать. Рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных

компонентов. Не следует принимать. Рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных

компонентов.

ClCR < 30 Не следует принимать. Рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных Не следует принимать. Рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных Не следует принимать. Рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных Не следует принимать. Рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных

 

Нарушение функции печени (см. разделы 4.4 и 5.2)

При печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Пожилые люди

Престилол следует применять с учетом почечной функции.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность Престилола у детей и подростков не изучена. Нет данных. Поэтому препарат не рекомендуется назначать детям и подросткам.

Способ применения

Таблетки Престилола следует принимать ежедневно один раз в день утром перед едой.

 

4.3 Противопоказания

- повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1, а также другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АКФ)

- острая сердечная недостаточность или эпизоды декомпенсации сердечной недостаточности, требующие внутривенной инотропной терапии 

- кардиогенный шок

- АV-блокада II или III степени (без электрокардиостимулятора) 

- синдром слабости синусового узла

- синоатриальная блокада

- клинически выраженная брадикардия

- клинически выраженная гипотензия

- тяжелая бронхиальная астма или тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких 

- тяжелые формы окклюзионного поражения периферических артерий или тяжелые формы болезни Рейно 

- нелеченая феохромоцитома (см. раздел 4.4)

- метаболический ацидоз

- ангионевротический отек в анамнезе, связанный с приемом ингибитора АКФ (см. раздел 4.4)

- наследственный или идиопатический ангионевротический отек

- второй и третий триместры беременности (см. разделы 4.4 и 4.6)

- одновременное применение Престилола с препаратами на основе алискирена у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73м²) (см. разделы 4.4, 4.5 и 5.1)

- одновременное применение с терапией сакубитрилом и валсартаном. Между приемом последней дозы сакубутрила и валсартана и началом лечения Престилол необходимо выдержать интервал не менее 36 часов (см. разделы 4.4 и 4.5)

- экстракорпоральные процедуры, при которых кровь контактирует с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел 4.5) 

- выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел 4.4).

 

4.4 Особые указания и меры предосторожности

Особые указания и меры предосторожности, относящиеся к каждому из компонентов, также применимы к Престилолу.

Гипотензия

Ингибиторы АКФ могут вызывать падение артериального давления. Гипотензия с клиническими проявлениями редко развивается у пациентов с неосложненным течением артериальной гипертензии, чаще она возникает у пациентов со сниженным ОЦК (на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, при гемодиализе, диарее или рвоте) или у пациентов с тяжелой гипертензией с высокой активностью ренина (см. разделы 4.5 и 4.8). Клинически выраженная артериальная гипотензия может наблюдаться у пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности, при наличии или отсутствии сопутствующей почечной недостаточности. Она с наибольшей вероятностью может возникнуть у пациентов с более тяжелой сердечной недостаточностью, о чем свидетельствует применение высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемия и функциональная почечная недостаточность. Пациенты с повышенным риском клинически выраженной гипотензии должны находиться под тщательным наблюдением в начале терапии и при подборе дозы. Это также касается пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярным заболеванием, у которых сильное падение артериального давления может приводить к инфаркту миокарда или острому нарушению мозгового кровообращения.

В случае развития гипотензии необходимо положить пациента на спину и при необходимости восполнить ОЦК путем внутривенного введения 0,9% раствора хлорида натрия (9 мг/мг). Преходящая гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата, который обычно можно уверенно продолжать после того, как артериальное давление снова повысилось вследствие увеличения ОЦК.

У некоторых пациентов с застойной сердечной недостаточностью и нормальным или пониженным артериальным давлением периндоприл может вызвать дополнительное снижение системного артериального давления. Этот эффект ожидаем и обычно не требует прекращения лечения. При возникновении клинических проявлений гипотензии может потребоваться уменьшить дозу или постепенно отменить препарат с использованием отдельных компонентов.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

Имеются редкие сообщения об ангионевротическом отеке лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов, проходящих лечение ингибиторами АКФ, включая периндоприл (см. раздел 4.8). Эти реакции могут наступить в любой момент во время терапии. В таких случаях следует немедленно прекратить прием Престилола. Терапия бета-адреноблокаторами должна быть продолжена. Пациент должен находиться под соответствующим наблюдением до полного разрешения симптомов. Отек лица и губ обычно проходит без лечения, хотя для облегчения симптомов могут применяться антигистаминные средства.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. При отеке языка, голосовой щели или гортани, при котором вероятна обструкция дыхательных путей, следует немедленно оказать первую помощь. Неотложные мероприятия включают введение адреналина и/или поддержание проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под пристальным медицинским наблюдением до полного и окончательного исчезновения симптомов.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с применением ингибиторов АКФ, повышен риск его развития при приеме ингибиторов АКФ (см. раздел 4.3).

В редких случаях у пациентов, принимавших ингибиторы АКФ, отмечался ангионевротический отек кишечника. Пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях ангионевротический отек лица отсутствовал в анамнезе и уровни C-1 эстеразы были в норме. Диагноз ангионевротического отека ставился на основании КТ или УЗИ живота или во время хирургического вмешательства, а симптомы исчезали после прекращения приема ингибитора АКФ. Ангионевротический отек кишечника следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики у пациентов, принимающих ингибиторы АКФ, с жалобами на боль в животе.

Сочетание периндоприла с комбинацией сакубитрила и валсартана противопоказано из-за повышения риска ангионевротического отека (см. раздел 4.3). Интервал между приемом последней дозы периндоприла и началом лечения сакубитрилом и валсартаном должен составлять не менее 36 часов. При прекращении лечения сакубитрилом и валсартаном между приемом последней дозы сакубитрила и валсартана и началом лечения периндоприлом необходимо выдержать интервал не менее 36 часов (см. разделы 4.3 и 4.5). Одновременное применение ингибиторов АКФ и ингибиторов нейтральной эндопептидазы NEP (напр., рацекадотрил), ингибиторов mTOR (напр., сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и глиптинов (напр., линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) может повысить риск ангионевротического отека (отек дыхательных путей или языка, сопровождающийся респираторными нарушениями или без них) (см. раздел 4.5). В этой связи необходимо тщательно взвесить соотношение пользы и риска перед назначением рацекадотрила, ингибиторов mTOR (напр., сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и глиптинов (напр., линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) пациентам, принимающим ингибитор АКФ. 

Печеночная недостаточность

В редких случаях прием ингибиторов АКФ сопровождался синдромом, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует в фульминантный некроз печени и (иногда) заканчивается летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неизвестен. При развитии желтухи или значительного увеличения активности печеночных ферментов у пациентов, принимающих ингибиторы АКФ, следует прекратить прием ингибиторов АКФ и провести соответствующее медицинское обследование (см. раздел 4.8).

Расовая принадлежность

Ангионевротический отек при лечении ингибиторами АКФ чаще развивается у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас.

Как и у других ингибиторов АКФ, гипотензивная эффективность периндоприла у пациентов негроидной расы может быть ниже, чем у пациентов других рас. Возможно, причина этого состоит в том, что гипертензия у пациентов негроидной расы очень часто протекает на фоне низкого содержания ренина.

Кашель

При терапии ингибиторами АКФ были отмечены случаи кашля. Характерен непродуктивный, упорный кашель, который проходит с прекращением терапии. Кашель, вызванный приемом ингибитора АКФ, следует учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АКФ, в том числе периндоприл, отмечалось повышение уровня калия в сыворотке. Ингибиторы АКФ могут вызвать гиперкалиемию, так как они ингибируют секрецию альдостерона. Этот эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. К факторам риска гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст (> 70 лет), сахарный диабет, сопутствующие явления, в частности обезвоживание, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз и сочетанное применение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен и амилорид), препаратов калия или содержащих калий заменителей пищевой соли; или прием этими пациентами других препаратов, повышающих уровень калия в сыворотке (гепарин, ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Использование препаратов калия, калийсберегающих диуретиков или содержащих калий заменителей пищевой соли, особенно у пациентов с нарушениями функцией почек, может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке. Гиперкалиемия может вызвать серьезные, а иногда и фатальные аритмии. Калийсберегающие диуретики и блокаторы ангиотензиновых рецепторов следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих ингибиторы АКФ; при этом необходим мониторинг уровня калия в сыворотке крови и функции почек. При необходимости одновременного применения препарата с вышеупомянутыми средствами их следует принимать с осторожностью при частом контроле уровня калия в сыворотке (см. раздел 4.5).

Сочетание с литием

Совместное применение лития и периндоприла обычно не рекомендуется (см. раздел 4.5).

Сочетание с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия и калийсодержащими заменителями пищевой соли

Обычно не рекомендуется сочетать периндоприл с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия и калийсодержащими заменителями пищевой соли (см. раздел 4.5).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Доказано, что одновременное применение ингибиторов АКФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (вплоть до острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного использования ингибиторов АКФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы 4.5 и 5.1).

Если двойная блокада абсолютно необходима, ее следует проводить только под надзором специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Пациентам с диабетической нефропатией не следует назначать ингибиторы АКФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II одновременно.

Сочетание с блокаторами кальциевых каналов, антиаритмическими средствами I класса и антигипертензивными препаратами центрального действия

Сочетание бисопролола с блокаторами кальциевых каналов группы верапамила и дилтиазема, антиаритмическими средствами I класса и антигипертензивными препаратами центрального действия обычно не рекомендуется (см. раздел 4.5).

Прекращение лечения

Следует избегать резкого прекращения лечения бета-адреноблокаторами, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца, поскольку это может привести к временному ухудшению сердечной деятельности. Дозу следует снижать постепенно, желательно в течение не менее 2 недель, одновременно начиная альтернативную терапию при необходимости.

Брадикардия

Если во время лечения частота сердечных сокращений (ЧСС) в состоянии покоя урежается до 50-55 уд/мин и менее и у пациента появляются симптомы, связанные с брадикардией, необходимо перевести больного на прием монокомпонентов по отдельности и уменьшить дозу препарата, подобрав оптимальную дозу бисопролола.

АV-блокада I степени

Учитывая отрицательный дромотропный эффект, назначать бета-адреноблокаторы пациентам с AV-блокадой I степени следует с осторожностью.

Стеноз аортального или митрального клапана / гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие ингибиторы АКФ, периндоприл следует с осторожностью назначать пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выходного тракта левого желудочка, например со стенозом аорты или гипертрофической кардиомиопатией.

Стенокардия Принцметала

Применение бета-адреноблокаторов может увеличить продолжительность и частоту приступов стенокардии Принцметала. Применение селективных бета1-адреноблокаторов возможно при легкой степени заболевания и только в сочетании с сосудорасширяющими средствами.

Почечная недостаточность

При почечной недостаточности суточную дозу Престилола корректируют с учетом клиренса креатинина (см. раздел 4.2). Частью стандартного наблюдения за такими пациентами является регулярный контроль уровня калия и креатинина (см. раздел 4.8).

У пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточностью гипотензия после начала терапии ингибиторами АКФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. В этой ситуации отмечалась острая почечная недостаточность, обычно обратимая.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки на фоне терапии ингибиторами АКФ отмечалось повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в сыворотке, обратимое после отмены терапии. Такие изменения наиболее вероятны у пациентов с почечной недостаточностью. При вазоренальной гипертензии также повышен риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. Лечение у таких пациентов следует начинать с низких доз под пристальным наблюдением врача и с осторожным титрованием дозы. Поскольку лечение диуретиками может вносить свой вклад в развитие описанных выше явлений, диуретики следует временно отменить и проводить мониторинг почечной функции в течение первых недель терапии.

У некоторых пациентов с гипертензией без явного предшествующего поражения сосудов почек отмечалось повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в сыворотке, обычно носящее незначительный и преходящий характер, особенно при комбинированном приеме периндоприла и диуретика. Это наиболее вероятно у пациентов с уже существующей почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или периндоприла.

Вазоренальная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки при применении ингибиторов АКФ повышен риск гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел 4.3). Диуретики могут усугублять это состояние. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Трансплантация почки

Опыт применения периндоприла аргинина у пациентов, которые недавно перенесли трансплантацию почки, отсутствует.

Пациенты на гемодиализе

У пациентов, получающих ингибиторы АКФ, при проведении гемодиализа с применением мембран с высокой ультрафильтрационной активностью отмечались анафилактические реакции. У этих пациентов следует использовать другой вид мембраны для диализа или другой класс антигипертензивного средства.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

В редких случаях у пациентов, принимавших ингибиторы АКФ, во время афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с применением декстрана сульфата развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения таких реакций следует временно прекращать прием ингибиторов АКФ перед каждой процедурой афереза.

Анафилактоидные реакции во время десенситизации

Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АКФ во время десенсибилизирующей терапии (напр., ядом перепончатокрылых). У тех же пациентов этих реакций удавалось избежать путем временной отмены ингибиторов АКФ, но они вновь возникали при случайном повторном приеме препарата.

Как и другие бета-адреноблокаторы, бисопролол может повышать чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактоидных реакций. Лечение адреналином не всегда дает ожидаемый терапевтический эффект.

Нейтропения / агранулоцитоз / тромбоцитопения / анемия

На фоне приема ингибиторов АКФ отмечались нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной почечной функцией при отсутствии других осложняющих факторов нейтропения развивается редко. Периндоприл следует использовать с крайней осторожностью у пациентов с заболеваниями соединительной ткани, при приеме иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида или при сочетании этих отягчающих факторов, особенно если в анамнезе имеется нарушение функции почек. У некоторых из этих пациентов развились тяжелые инфекции, которые в некоторых случаях не поддавались интенсивному лечению антибиотиками. Если такие пациенты принимают периндоприл, рекомендуется периодически проводить анализ лейкоцитарной формулы, а пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать о любых признаках инфекции (боль в горле, лихорадка).

Бронхоспазм (бронхиальная астма, обструктивные заболевания дыхательных путей)

При бронхиальной астме и других хронических обструктивных болезнях легких, при которых могут возникнуть симптомы бронхоспазма, следует проводить сопутствующее лечение бронходилататорами. Иногда при применении бета-адреноблокаторов у пациентов с бронхиальной астмой может повышаться сопротивление дыхательных путей, поэтому может потребоваться повышение дозы бета2-адреномиметиков.

Пациенты с сахарным диабетом

Рекомендуется с осторожностью назначать Престилол пациентам с сахарным диабетом, у которых имеют место значительные колебания уровня глюкозы в крови. Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Строгая диета

Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов, соблюдающих строгую диету или пост.

Окклюзионные заболевания периферических артерий

При приеме бета-адреноблокаторов может отмечаться усиление симптомов, особенно в начале терапии.

Анестезия

При проведении общей анестезии бета-адреноблокаторы снижают частоту аритмий и ишемии миокарда во время вводной фазы наркоза и интубации, а также в послеоперационном периоде. В настоящее время рекомендуется продолжать терапию бета-адреноблокаторами в периоперационном периоде. Анестезиологу следует сообщить о применении бета-адреноблокаторов пациентом ввиду возможных лекарственных взаимодействий, приводящих к брадиаритмиям, ослаблению рефлекторной тахикардии и снижению рефлекторной способности компенсировать эффекты, связанные с кровопотерей. Если перед операцией необходимо отменить терапию бета-адреноблокатором, это следует делать постепенно и завершить отмену примерно за 48 ч до анестезии.

При хирургическом вмешательстве или во время анестезии препаратами, вызывающими гипотензию, периндоприл может блокировать образование ангиотензина II, как следствие компенсаторного высвобождения ренина. Рекомендуется прекратить лечение за сутки до операции. При развитии гипотензии, которая предположительно связана с этим механизмом действия, следует увеличить ОЦК.

Псориаз

Пациентам с псориазом, в том числе в анамнезе, бета-адреноблокаторы можно назначать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Феохромоцитома

При подтвержденном или предполагаемом диагнозе феохромоцитомы бисопролол всегда следует назначать только в комбинации с альфа-адреноблокаторами.

Тиреотоксикоз

Лечение бисопрололом может маскировать симптомы тиреотоксикоза.

Первичный гиперальдостеронизм

Антигипертензивные препараты, угнетающие ренин-ангиотензиновую систему, как правило, неэффективны у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом. В связи с этим применение данного препарата не рекомендуется.

Беременность

Если продолжение терапии ингибиторами АКФне является абсолютно необходимым, при планировании беременности пациенток следует перевести на альтернативные гипотензивные средства с установленным профилем безопасности для использования во время беременности. При наступлении беременности лечение ингибиторами АКФследует немедленно прекратить и при необходимости подобрать альтернативную терапию (см. разделы 4.3 и 4.6).

Сердечная недостаточность

Опыт применения бисопролола для лечения сердечной недостаточности у пациентов со следующими заболеваниями и состояниями отсутствует:

• инсулинзависимый сахарный диабет (тип I);

• тяжелое нарушение функции почек;

• тяжелое нарушение функции печени;

• рестриктивная кардиомиопатия;

• врожденные пороки сердца;

• гемодинамически значимые органические поражения клапанов сердца;

• инфаркт миокарда, перенесенный в последние 3 месяца. 

Вспомогательные вещества

Уровень натрия

В каждой таблетке Престилола содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг), т. е. фактически не содержится.

 

4.5 Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

В исследовании лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев взаимодействия между бисопрололом и периндоприлом не наблюдалось. Информация об известных взаимодействиях действующих веществ с другими лекарственными средствами приведена ниже.

Лекарственные препараты, повышающие риск ангионевротического отека

Одновременное применение ингибиторов АКФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск ангионевротического отека (см. раздел 4.3 и 4.4). Интервал между приемом последней дозы периндоприла и началом лечения сакубитрилом/валсартаном должен составлять не менее 36 часов. Между приемом последней дозы сакубитрила/валсартана и началом лечения периндоприлом необходимо выдержать интервал не менее 36 часов (см. разделы 4.3 и 4.4).

Одновременное применение ингибиторов АКФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (напр., сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и глиптинами (напр., линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) может привести к повышенному риску ангионевротического отека (см. раздел 4.4).

Препараты, вызывающие гиперкалиемию

Хотя содержание калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, гиперкалиемия может возникнуть у некоторых пациентов, принимающих Престилол. Некоторые препараты или фармакотерапевтические группы препаратов могут повышать частоту возникновения гиперкалиемии: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (напр., спиронолактон, триамтерен или амилорид), ингибиторы АКФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарины, иммунодепрессанты, например циклоспорин или такролимус, триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, такой как амилорид. Комбинация этих препаратов увеличивает риск гиперкалиемии. В связи с этим комбинация препарата Престилол с вышеупомянутыми препаратами не рекомендуется. Если одновременное применение показано, их следует использовать с осторожностью и при частом мониторинге уровня калия в сыворотке крови.

 

Одновременное применение противопоказано (см. раздел 4.3):

Алискирен

Одновременный прием Престилола и алискирена противопоказан пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек, поскольку повышается риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения почечной функции, развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Экстракорпоральные процедуры

Экстракорпоральные процедуры, при которых кровь контактирует с отрицательно заряженными поверхностями: диализ или гемофильтрация с применением мембран с высокой ультрафильтрационной активностью (напр., полиакрилонитриновых мембран) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата – повышают риск тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел 4.3). При необходимости такой терапии следует использовать другой вид мембраны для диализа или другой класс антигипертензивного средства.

 

Одновременное применение не рекомендуется

Бисопролол

Антигипертензивные средства центрального действия, например клонидин и другие (метилдопа, моксонидин, рилменидин)

Одновременное применение с антигипертензивными препаратами центрального действия может привести к ухудшению течения сердечной недостаточности из-за снижения центрального симпатического тонуса (снижение ЧСС и сердечного выброса, расширение сосудов). Резкое прекращение терапии, особенно до предшествующего снижения дозы бета-адреноблокатора, может увеличить риск развития рикошетной артериальной гипертензии.

Антиаритмические средства I класса (хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон)

Возможно усиление действия на атриовентрикулярную проводимость и усиление отрицательного инотропного действия.

Блокаторы кальциевых каналов (группы верапамила и, в меньшей степени, дилтиазема)

Отрицательное влияние на сократительную способность и AV-проводимость. Внутривенное введение верапамила пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде.

Периндоприл

Алискирен

У пациентов без диабета или нарушения функции почек повышается риск гиперкалиемии, ухудшения почечной функции и увеличения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Одновременное применение ингибитора АКФ и блокатора рецепторов ангиотензина

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем комбинированного использования ингибиторов АКФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена сопровождается повышением частоты нежелательных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (вплоть до острой почечной недостаточности), в сравнении с использованием одного препарата, воздействующего на РААС (см. разделы 4.3, 4.4 и 5.1).

В литературе упоминалось, что у пациентов с подтвержденным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или диабетом с поражением органов-мишеней комбинированная терапия ингибитором АКФ и блокатором рецепторов ангиотензина повышает частоту гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения почечной функции (вплоть до острой почечной недостаточности) по сравнению с использованием одного препарата, воздействующего на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Двойная блокада (сочетание ингибитора АКФ с блокатором рецепторов ангиотензина II) должна ограничиваться отдельно взятыми случаями и сопровождаться тщательным мониторингом почечной функции, уровня калия и артериального давления.

Эстрамустин

Риск увеличения нежелательных явлений, например ангионевротического отека (отек Квинке).

Калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид), калий (соли)

Гиперкалиемия (потенциально летальная), особенно при нарушении функции почек (аддитивный гиперкалиемический эффект).

Не рекомендуется принимать периндоприл совместно с этими лекарственными препаратами (см. раздел 4.4). Если одновременное применение этих препаратов все же показано, то при их приеме следует соблюдать особую осторожность и проводить частый мониторинг содержания калия в сыворотке крови. О применении спиронолактона при сердечной недостаточности см. ниже.

Литий

При одновременном приеме лития и ингибиторов АКФ отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке и его токсичности. Прием периндоприла одновременно с литием не рекомендуется, но если это необходимо, то следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови (см. раздел 4.4).

 

Одновременное применение требует особой осторожности

Общее для бисопролола и периндоприла

Антидиабетические препараты (инсулин, пероральные гипогликемические препараты)

Эпидемиологические исследования позволяют предположить, что одновременное применение ингибиторов АКФи противодиабетических препаратов (инсулин, пероральные гипогликемические препараты) может привести к усилению гипогликемического действия вплоть до развития гипогликемии. Это явление чаще наблюдается в течение первых недель комбинированного лечения и у пациентов с нарушением функции почек.

Одновременный прием бисопролола с инсулином и пероральными гипогликемическими средствами может вызывать усиление гипогликемического эффекта. Блокада бета-адренорецепторов может маскировать симптомы гипогликемии.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) (в том числе ацетилсалициловая кислота  ≥ 3г/сут)

При назначении Престилола одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами (ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) возможно снижение гипотензивного эффекта бисопролола и периндоприла.

Кроме того, одновременное применение ингибиторов АКФ и НПВС может привести к ухудшению почечной функции вплоть до острой почечной недостаточности и повышению уровня калия в сыворотке, особенно у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек. При одновременном назначении этих препаратов, особенно пожилым пациентам, следует соблюдать осторожность. Пациенты должны получать адекватное количество жидкости, рекомендуется контролировать функцию почек как в начале комбинированной терапии, так и периодически в процессе лечения.

Антигипертензивные и сосудорасширяющие средства

Одновременный прием гипотензивных и сосудорасширяющих средств (нитроглицерин, другие нитраты или другие сосудорасширяющие средства) или других лекарственных препаратов, которые обладают способностью снижать АД (трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины), может усиливать антигипертензивные эффекты периндоприла и бисопролола. 

Трициклические антидепрессанты / антипсихотики / средства для общей анестезии

Применение некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств одновременно с ингибиторами АКФ может привести к дополнительному снижению артериального давления. 

Одновременный прием бисопролола и анестетиков может привести к уменьшению рефлекторной тахикардии и увеличению риска артериальной гипотензии.

Симпатомиметики

Бета-симпатомиметики (изопреналин, добутамин): комбинированный прием с бисопрололом может уменьшить действие обоих препаратов.

Симпатомиметики, активирующие как бета-, так и альфа-адренорецепторы (норадреналин, адреналин): комбинированный прием с бисопрололом может сделать более заметными сосудосуживающие эффекты данных препаратов, опосредуемые альфа-адренорецепторами, что приводит к повышению артериального давления и усилению перемежающейся хромоты. Такие взаимодействия более характерны для неселективных бета-адреноблокаторов.

Симпатомиметики могут снижать гипотензивный эффект ингибиторов АКФ.

Бисопролол

Блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, такие как фелодипин и амлодипин

Одновременный прием может увеличивать риск гипотензии, а также не исключено дальнейшее ухудшение насосной функции желудочков сердца у пациентов с сердечной недостаточностью.

Антиаритмические средства III класса (амиодарон)

Возможно усиление действия на AV-проводимость.

Парасимпатомиметики

Одновременный прием может снижать AV-проводимость и повышать риск развития брадикардии.

Бета-адреноблокаторы местного действия (напр., глазные капли для лечения глаукомы)

При одновременном применении возможно усиление системных эффектов бисопролола.

Препараты наперстянки

Снижение ЧСС, замедление AV-проводимости.

Периндоприл

Баклофен:

Усиление антигипертензивного действия. Следует контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать дозу антигипертензивного средства.

Диуретики без калийсберегающих свойств:

После начала терапии ингибитором АКФ у пациентов, принимающих диуретики, особенно на фоне водно-электролитных нарушений, возможно чрезмерное снижение артериального давления. Для снижения риска гипотензии следует отменить диуретик и увеличить потребление жидкости и соли, после чего начинать лечение периндоприлом в низкой дозе с постепенным увеличением.

При артериальной гипертензии, когда предыдущее лечение диуретиками могло вызвать водно-электролитные нарушения, следует прекратить прием диуретика до начала лечения ингибитором АКФ с последующим возобновлением приема не-калийсберегающего диуретика или начать прием ингибитора АКФ в низкой дозе с постепенным увеличением.

При лечении застойной сердечной недостаточности диуретиками прием ингибитора АКФ следует начать с очень низкой дозы, возможно после снижения дозы не-калийсберегающего диуретика.

Во всех случаях в течение первых недель терапии ингибитором АКФ следует контролировать почечную функцию (уровень креатинина).

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон):

Прием эплеренона или спиронолактона в дозировке 12,5 - 50 мг в сутки одновременно с низкими дозами ингибиторов АКФдля лечения сердечной недостаточности II-IV класса (по классификации NYHA) с фракцией выброса <40% и с использованием ранее ингибиторов АКФ и петлевых диуретиков приводит к риску развития потенциально летальной гиперкалиемии, особенно при несоблюдении рекомендаций по назначению данной комбинации препаратов.

Прежде чем назначать данную комбинацию препаратов, следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности у пациента.

В первый месяц лечения рекомендуется проводить тщательный контроль калиемии и креатинемии, сначала раз в неделю, а затем раз в месяц.

 

Одновременное применение требует внимания

Бисопролол

Мефлохин

Повышение риска развития брадикардии.

Ингибиторы моноаминоксидазы (кроме ингибиторов МАО-B)

Усиление антигипертензивного эффекта бета-адреноблокаторов, но также существует риск гипертонического криза.

 

Периндоприл

Препараты золота

В редких случаях у пациентов, получающих инъекционные препараты золота (ауротиомалат натрия), при одновременном применении ингибиторов АКФ, включая периндоприл, отмечались нитритоидные реакции (приливы крови к лицу, тошнота, рвота и артериальная гипотензия).

 

4.6 Фертильность, беременность и лактация.

Беременность

Учитывая имеющиеся данные по отдельным компонентам, применение Престилола не рекомендуется в первом триместре и противопоказано во втором и третьем триместрах беременности.

Бисопролол

Бисопролол обладает фармакологическими эффектами, которые могут оказать негативное влияние на течение беременности и/или состояние плода/новорожденного (снижение плацентарного кровотока, сопровождающееся задержкой роста плода, внутриутробной гибелью плода, прерыванием беременности или преждевременными родами, а также нежелательные явления (гипогликемия и брадикардия) у плода или новорожденного). Если необходима терапия бета-адреноблокаторами, то предпочтение следует отдавать селективным бета-1-адреноблокаторам. 

Бисопролол не следует применять во время беременности, если в этом нет настоятельной необходимости. Если лечение бисопрололом признано необходимым, следует проводить мониторинг маточно-плацентарного кровотока и роста плода. При обнаружении неблагоприятного воздействия на течение беременности или развитие плода следует рассмотреть альтернативные варианты лечения. За новорожденным необходимо тщательное наблюдение.

Появления симптомов гипогликемии и брадикардии обычно можно ожидать в течение первых 3 дней жизни.

Периндоприл

Эпидемиологические данные касательно тератогенного риска при приеме ингибиторов АКФво время первого триместра беременности не позволяют сделать определенных выводов, тем не менее, нельзя исключить небольшое увеличение риска. Если продолжение терапии ингибиторами АКФ не является абсолютно необходимым, при планировании беременности пациенток следует перевести на альтернативные гипотензивные средства с установленным профилем безопасности для использования во время беременности. При наступлении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости подобрать альтернативную терапию.

Известно, что прием ингибиторов АКФ во втором и третьем триместре вызывает фетотоксичность (снижение почечной функции, маловодие, замедление окостенения костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия) (см. раздел 5.3). В случае приема ингибиторов АКФ, начиная со второго триместра беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование почечной функции и черепа плода. Новорожденные, матери которых принимали ингибиторы АКФ, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития гипотензии (см. разделы 4.3 и 4.4).

Кормление грудью

Престилол не рекомендуется применять в период грудного вскармливания.

Неизвестно, проникает ли бисопролол в грудное молоко. Поэтому во время лечения бисопрололом кормить грудью не рекомендуется.

Ввиду отсутствия информации об использовании периндоприла в период кормления грудью применение периндоприла не рекомендуется, и во время кормления грудью предпочтение отдается альтернативным препаратам с установленным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного ребенка.

Фертильность

Клинические данные о влиянии Престилола на фертильность отсутствуют.

 

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами 

Престилол не оказывает прямого влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции на снижение артериального давления, особенно в начале лечения, после изменения лекарственной терапии или при одновременном приеме алкоголя

В результате способность управлять автомобилем или другими механизмами может быть нарушена.

 

4.8 Нежелательные реакции

При применении периндоприла и бисопролола по отдельности в клинических исследованиях и/или в пострегистрационном периоде наблюдались следующие нежелательные явления, распределенные по классификации MedDRA по системам организма и по частоте следующим образом:

очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно рассчитать по имеющимся данным).

Класс системы органов по MedDRA Нежелательные явления Частота

Бисопролол Периндоприл

Инфекции и инвазии Ринит Редко Очень редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Эозинофилия - Нечасто*

Агранулоцитоз (см. раздел 4.4) - Очень редко

Панцитопения - Очень редко

Лейкопения - Очень редко

Нейтропения (см. раздел 4.4) - Очень редко

Тромбоцитопения (см. раздел 4.4) - Очень редко

Гемолитическая анемия у пациентов с врожденной недостаточностью G-6PDH - Очень редко

Эндокринные нарушения Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) - Pедко

Нарушения со стороны обмена веществ и питания Гипогликемия (см. разделы 4.4 и 4.5) - Нечасто*

Гиперкалиемия, обратимая после отмены препарата - Нечасто*

Гипонатриемия - Нечасто*

Нарушения со стороны психики Перепады настроения - Нечасто

Нарушения сна Нечасто Нечасто

Депрессия Нечасто Нечасто*

Кошмарные сновидения, галлюцинации Редко -

Спутанность сознания - Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы Головная боль** Часто Часто

Головокружение** Часто Часто

Вертиго - Часто

Нарушение вкусового восприятия - Часто

Парестезия - Часто

Сонливость - Нечасто*

Обморок Редко Нечасто*

Нарушения со стороны органа зрения Нарушение зрения - Часто

Уменьшение слезоотделения (следует учитывать, если пациент носит контактные линзы) Редко -

Конъюнктивит Очень редко -

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия Звон в ушах - Часто

Нарушения слуха Редко -

Нарушения со стороны сердца Ощущение сердцебиения - Нечасто*

Тахикардия - Нечасто*

Брадикардия Очень часто -

Ухудшение течения сердечной недостаточности Часто -

Нарушение AV-проводимости Нечасто -

Аритмия - Очень редко

Стенокардия - Очень редко

Инфаркт миокарда, возможно вызванный чрезмерным снижением АД у пациентов группы риска (см. раздел 4.4) - Очень редко

Нарушения со стороны сосудов Покраснение Pедко*

Гипотензия (и связанные с ней явления) Часто Часто

Ощущение похолодания или онемения конечностей Часто -

Ортостатическая гипотензия Нечасто -

Васкулит - Нечасто*

Инсульт, возможно вызванный чрезмерным снижением АД у пациентов группы высокого риска (см. раздел 4.4) - Очень редко

Синдром Рейно - Неизвестно

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель - Часто

Одышка - Часто

Бронхоспазм Нечасто Нечасто

Эозинофильная пневмония - Очень редко

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в животе Часто Часто

Запор Часто Часто

Диарея Часто Часто

Тошнота Часто Часто

Рвота Часто Часто

Диспепсия - Часто

Сухость во рту - Нечасто

Панкреатит - Очень редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Гепатит, цитолитический или холестатический (см. раздел 4.4) Редко Очень редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Сыпь - Часто

Зуд - Часто

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел 4.4) - Нечасто

Крапивница - Нечасто

Реакции фоточувствительности - Нечасто*

Пемфигоид - Нечасто*

Повышенное потоотделение - Нечасто

Реакции повышенной чувствительности (зуд, покраснение, кожная сыпь) Редко -

Обострение псориаза - Редко*

Мультиформная эритема - Очень редко

Алопеция Очень редко -

Бета-адреноблокаторы могут вызывать или усугублять течение псориаза или вызывать появление псориазоподобной сыпи Очень редко -

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Мышечные спазмы Нечасто Часто

Мышечная слабость Нечасто -

Артралгия - Нечасто*

Миалгия - Нечасто*

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Почечная недостаточность - Нечасто

Острая почечная недостаточность -       Редко

Анурия/олигурия Pедко*

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Эректильная дисфункция - Нечасто

Нарушение потенции Редко -

Общие расстройства и нарушения в месте введения Астения Часто Часто

Повышенная утомляемость Часто -

Боль в груди - Нечасто*

Общая слабость - Нечасто*

Периферический отек - Нечасто*

Лихорадка - Нечасто*

Результаты лабораторных и инструментальных исследований Повышение уровня мочевины в крови - Нечасто*

Повышение уровня креатинина в крови - Нечасто*

Повышение активности ферментов печени Редко Редко

Повышение уровня билирубина в крови - Редко

Повышение концентрации триглицеридов Редко -

Снижение уровня гемоглобина и гематокрита (см. раздел 4.4) - Очень редко

Травмы, отравления и осложнения процедур Падение - Нечасто*

* Для нежелательных явлений, зарегистрированных в спонтанных сообщениях, частота рассчитана по данным клинических испытаний.

**Обычно симптомы наблюдались в начале терапии. Они обычно были выражены в легкой степени и часто проходили в течение 1-2 недель.

 

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях 

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК. 

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

 

4.9 Передозировка

Информация о передозировке Престилола у человека отсутствует.

Бисопролол

Симптомы

Наиболее частыми признаками, развития которых можно ожидать при передозировке бета-адреноблокаторов, являются брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия. До настоящего времени было описано лишь несколько случаев передозировки бисопролола (максимальная доза 2000 мг) у пациентов с артериальной гипертензией и/или ишемической болезнью сердца; у пациентов наблюдалась брадикардия и/или гипотензия, все пациенты выздоровели. Степень индивидуальной чувствительности к бисопрололу при однократном приеме высокой дозы варьирует в широких пределах, и, вероятно, пациенты с сердечной недостаточностью являются более чувствительными. 

Лечение

В случае передозировки лечение следует прекратить и проводить поддерживающую симптоматическую терапию. Имеются ограниченные данные, свидетельствующие о том, что бисопролол плохо выводится при диализе. На основании ожидаемых фармакологических эффектов и рекомендаций для других бета-адреноблокаторов при наличии клинических показаний следует рассмотреть возможность принятия следующих мер.

Брадикардия: внутривенное введение атропина. Если эффект недостаточный, с осторожностью можно ввести изопреналин или другое средство, обладающее положительным хронотропным действием. Иногда может потребоваться трансвенозная установка искусственного водителя ритма.

Гипотензия: следует провести внутривенное введение жидкостей и сосудосуживающих препаратов. Может быть эффективным внутривенное введение глюкагона.

АV-блокада (II или III степени): требуется тщательный мониторинг состояния пациента и инфузия изопреналина или трансвенозная установка искусственного водителя ритма.

Острое ухудшение течения сердечной недостаточности: в/в введение диуретиков, инотропных средств, сосудорасширяющих средств.

Бронхоспазм: введение бронхорасширяющих средств, таких как изопреналин, бета2-симпатомиметики и/или аминофиллин.

Гипогликемия: в/в введение глюкозы.

Периндоприл

Симптомы

Данные о передозировке у человека ограничены. Передозировка ингибиторов АКФ проявляется следующими симптомами: гипотензия, циркуляторный шок, нарушения электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, тревожность и кашель.

Лечение

При передозировке рекомендуется внутривенное введение 0,9% (9 мг/мл) раствора хлорида натрия. При развитии гипотензии следует перевести пациента в горизонтальное положение на спине с приподнятыми ногами. При необходимости возможно введение ангиотензина II и/или внутривенное введение катехоламинов. Периндоприл выводится из системного кровообращения путем гемодиализа (см. раздел 4.4). В случае брадикардии, резистентной к терапии, показано проведение электрокардиостимуляции. Необходимо постоянно контролировать показатели жизнедеятельности, концентрацию креатинина и электролитов в сыворотке крови.

 

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: Препараты, влияющие на ренин ангиотензиновую систему. Ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) ингибиторы в комбинации с другими препаратами. АКФ ингибиторы,  другие комбинации. Периндоприл и бисопролол.

Код АТХ C09BX02

Механизм действия

Бисопролол. Бисопролол представляет собой высокоселективный блокатор бета1-адренорецепторов, не обладающий стимулирующим и соответствующим мембраностабилизирующим действием. Он проявляет лишь незначительное сродство к бета2-адренорецепторам гладких мышц бронхов и сосудов, а также к бета2-адренорецепторам, участвующим в метаболической регуляции. Таким образом, бисопролол в целом не оказывает влияния на сопротивление дыхательных путей и метаболические процессы, в которых участвуют бета2-адренорецепторы. Избирательное действие бисопролола на бета1-адренорецепторы сохраняется и за пределами диапазона терапевтических доз.

Периндоприл. Периндоприл – это ингибитор фермента, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (АКФ). Превращающий фермент, или киназа, – это экзопептидаза, которая осуществляет превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида. Ингибирование АКФ приводит к снижению содержания ангиотензина II в плазме крови, в результате чего повышается активность ренина плазмы (вследствие угнетения отрицательной обратной связи, которая препятствует высвобождению ренина) и снижается секреция альдостерона. Поскольку АКФ инактивирует брадикинин, ингибирование АКФсопровождается повышением активности как циркулирующей, так и тканевой калликреин-кининовой системы (при этом также активируется система простагландинов). Возможно, этот эффект является частью механизма антигипертензивного действия ингибиторов АКФ, а также механизма развития некоторых побочных эффектов препаратов данного класса (напр., кашля).

Периндоприл действует посредством своего активного метаболита, периндоприлата. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия на АКФ in vitro.

Фармакодинамическое действие

Бисопролол. Бисопролол не оказывает значимого отрицательного инотропного действия.

Максимальное действие отмечается через 3-4 ч после приема препарата. Поскольку период полувыведения бисопролола составляет 10-12 часов, он действует в течение 24 часов.

Максимальный антигипертензивный эффект бисопролола обычно достигается через 2 недели.

При однократном приеме пациентами с ИБС без хронической сердечной недостаточности (ХСН) бисопролол снижает ЧСС и ударный объем, что ведет к уменьшению сердечного выброса и потребления кислорода. При постоянном применении исходно повышенное периферическое сосудистое сопротивление снижается. Снижение активности ренина в плазме крови рассматривают как один из механизмов действия, лежащих в основе антигипертензивного эффекта бета-адреноблокаторов.

Бисопролол уменьшает симпато-адренергическую реакцию, блокируя бета-адренорецепторы сердца. Это ведет к снижению ЧСС и сократимости миокарда, в результате чего уменьшается потребность миокарда в кислороде, что является требуемым эффектом при стенокардии, связанной с ИБС.

Периндоприл. Гипертензия:

Периндоприл эффективен в терапии артериальной гипертензии любой степени: легкой, средней и тяжелой; на фоне применения препарата отмечается снижение как систолического, так и диастолического АД в положении лежа и стоя.

Периндоприл уменьшает сопротивление периферических сосудов, что приводит к снижению артериального давления. Как следствие, периферический кровоток увеличивается без изменения частоты сердечных сокращений.

Как правило, почечный кровоток увеличивается, при этом скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно остается без изменений.

Сердечная недостаточность:

Периндоприл облегчает работу сердца путем уменьшения преднагрузки и постнагрузки желудочков сердца.

Клиническая эффективность и безопасность

Бисопролол. 

В исследование CIBIS II включили в общей сложности 2647 пациентов. 83% (n = 2202) относились к классу III по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация), а 17% (n = 445) – к классу IV по классификации NYHA. Пациенты страдали стабильной систолической сердечной недостаточностью с клиническими проявлениями (фракция выброса < 35% по данным эхокардиографии). Общая смертность снизилась с 17,3% до 11,8% (относительное снижение 34%). Наблюдалось уменьшение случаев внезапной смерти (3,6% в сравнении с 6,3%, относительное снижение 44%) и эпизодов сердечной недостаточности, потребовавших госпитализации (12% в сравнении с 17,6%, относительное снижение 36%). Наконец, продемонстрировано значимое улучшение функционального статуса согласно классификации NYHA. В начале лечения и во время подбора дозы бисопролола наблюдались госпитализации по поводу брадикардии (0,53%), артериальной гипотензии (0,23%) и острой декомпенсации (4,97%), но они происходили не чаще, чем в группе плацебо (0%, 0,3% и 6,74%). Количество смертельных и инвалидизирующих инсультов за весь период исследования составило 20 в группе бисопролола и 15 в группе плацебо.

В исследовании CIBIS III изучили 1010 пациентов в возрасте ≥ 65 лет с хронической сердечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класса II или III по NYHA) и фракцией выброса левого желудочка ≤35%, которые до исследования не получали лечение ингибиторами АКФ, бета-адреноблокаторами или блокаторами рецепторов ангиотензина. Пациенты получали лечение комбинацией бисопролола и эналаприла в течение 6–24 месяцев после первоначального 6-месячного лечения либо бисопрололом, либо эналаприлом.

Отмечена тенденция к более высокой частоте случаев ухудшения хронической сердечной недостаточности в группе пациентов, у которых в первоначальном 6-месячном периоде лечения использовали бисопролол. При анализе в выборке пациентов, получивших лечение по протоколу (выборка PP), не была доказана не меньшая эффективность схемы лечения с первоначальным использованием бисопролола в сравнении со схемой с первоначальным использованием эналаприла, хотя две стратегии начала лечения ХСН продемонстрировали сходную частоту достижения первичной комбинированной конечной точки, включающей случаи смерти и госпитализации к концу исследования (32,4% в группе с первоначальным использованием бисопролола в сравнении с 33,1% в группе с первоначальным использованием эналаприла, выборка PP). Исследование показало, что бисопролол также можно применять у пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.

Периндоприл

Гипертензия:

Периндоприл эффективен в терапии артериальной гипертензии любой степени: легкой, средней и тяжелой; на фоне применения препарата отмечается снижение как систолического, так и диастолического АД в положении лежа и стоя.

Периндоприл уменьшает сопротивление периферических сосудов, что приводит к снижению артериального давления. Как следствие, периферический кровоток увеличивается без изменения частоты сердечных сокращений.

Как правило, почечный кровоток увеличивается, при этом скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно остается без изменений.

Антигипертензивное действие препарата достигает максимума через 4 – 6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется не менее 24 ч: на спаде терапевтической активности эффективность составляет порядка 87 – 100% от максимума.

Снижение АД достигается быстро. У пациентов, восприимчивых к лечению, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии.

Прекращение лечения не вызывает рикошета гипертензии.

Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Подтверждено, что у человека периндоприл оказывает сосудорасширяющие действие. Он улучшает эластичность крупных артерий и снижает отношение толщины медии к просвету сосуда в мелких артериях.

При необходимости присоединение тиазидных диуретиков приводит к аддитивному синергическому эффекту. Сочетание ингибитора АКФ с тиазидным диуретиком также снижает риск гипокалиемии, вызванной лечением диуретиками.

Сердечная недостаточность:

В исследованиях с участием пациентов с сердечной недостаточностью установлено:

- снижение давления наполнения левого и правого желудочков,

- снижение общего периферического сосудистого сопротивления,

- увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса.

В сравнительных исследованиях первый прием периндоприла в дозе 2,5 мг пациентами с сердечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не сопровождался значимым снижением артериального давления по сравнению с плацебо.

Пациенты со стабильной ишемической болезнью сердца:

Исследование EUROPA – многоцентровое, международное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое клиническое испытание продолжительностью 4 года.

12 218 (двенадцать тысяч двести восемнадцать) пациентов старше 18 лет были в случайном порядке распределены в две группы, в одной из которых назначался периндоприла трет-бутиламин в дозе 8 мг (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) (n=110), в другой – плацебо (n=108).

У участников исследования была диагностирована ишемическая болезнь сердца без клинических признаков сердечной недостаточности. В общей сложности 90% пациентов ранее перенесли инфаркт миокарда и/или коронарную реваскуляризацию. Большинство пациентов получали исследуемый препарат в дополнение к стандартной терапии, включавшей антитромбоцитарные, гиполипидемические средства и бета-адреноблокаторы.

Основным критерием эффективности был комбинированный показатель, включающий смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда и/или остановку сердца с успешной реанимацией. Применение периндоприла трет-бутиламина в дозе 8 мг 1 раз/сут (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) приводило к значимому абсолютному снижению по основной конечной точке на 1,9% (снижение относительного риска на 20%, 95%ДИ[9,4; 28,6] – p<0,001).

У пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда или коронарную реваскуляризацию, абсолютное снижение по основной конечной точке на 2,2% соответствовало снижению относительного риска (СОР) на 22,4% (95%ДИ[12,0; 31,6] – p<0,001) по сравнению с плацебо.

При анализе подгруппы пациентов, получивших лечение бета-адреноблокаторами в исследовании EUROPA, заданной в апостериорном анализе, показано, что добавление периндоприла к бета-адреноблокаторам (n = 3789) приводило к значимому абсолютному снижению на 2,2% (снижение относительного риска на 24%, 95% ДИ [9,5; 36,4]) значения составного критерия, включающего смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда и/или остановку сердца с успешной реанимацией, в сравнении с лечением бета-адреноблокаторами без периндоприла (n = 3745).

Данные клинических исследований по двойной блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial, Международное исследование по сравнению эффективности телмисартана в монотерапии и в комбинации с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes, Исследование диабетической нефропатии, проводимое Министерством по делам ветеранов) были посвящены изучению комбинированного применения ингибитора АКФ и блокатора рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось среди пациентов, имевших в анамнезе сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет 2 типа с признаками поражения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводилось у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Данные этих исследований показали отсутствие значимого благоприятного эффекта в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых исходов и смертности и в то же время наличие повышенного риска развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая сходные фармакодинамические свойства, полученные результаты также распространяются на другие ингибиторы АКФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Следовательно, пациентам с диабетической нефропатией не следует назначать ингибиторы АКФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II одновременно.

Исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints, Исследование преимуществ алискирена в снижении риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа) было посвящено изучению преимуществ добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АКФ или блокатором рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек и/или сердечно-сосудистым заболеванием. Исследование было прекращено досрочно по причине повышенного риска развития нежелательных исходов. Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и инсульт количественно чаще встречались в группе алискирена по сравнению с группой плацебо, нежелательные явления и серьезные нежелательные явления, представляющие особый интерес (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек), также чаще были зарегистрированы в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Дети и подростки

Нет данных по применению Престилола у детей.

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило требование представить результаты исследований Престилола во всех подгруппах детей и подростков при лечении ишемической болезни сердца, гипертензии и хронической сердечной недостаточности (информация об использовании препарата у детей и подростков представлена в разделе 4.2).

5.2 Фармакокинетические свойства

 

Скорость и степень всасывания бисопролола и периндоприла в составе Престилола не отличаются значимо от скорости и степени всасывания бисопролола и периндоприла при приеме по отдельности в монотерапии.

Бисопролол

Всасывание

Бисопролол почти полностью (>90%) всасывается из ЖКТ. Ввиду незначительного метаболизма при первом прохождении через печень (приблизительно 10%), его биодоступность после приема внутрь составляет примерно 90%. 

Распределение

Объем распределения составляет 3,5 л/кг. Связывание бисопролола с белками плазмы крови составляет примерно 30%.

Метаболизм и выведение

Бисопролол выводится из организма двумя путями. 50% подвергается метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов, которые затем выводятся почками. Оставшиеся 50% выводятся почками в неизмененной форме. Общий клиренс составляет приблизительно 15 л/ч. Период полувыведения из плазмы крови составляет 10-12 ч, что обеспечивает сохранение эффекта в течение 24 ч после приема один раз в сутки.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика бисопролола носит линейный характер и не зависит от возраста.

Поскольку выведение происходит через почки и печень в равной степени, коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции печени или почечной недостаточностью не требуется. Фармакокинетика у пациентов с ХСН и нарушениями функции печени или почек не изучалась. У пациентов с ХСН (III ФК по классификации NYHA) концентрация бисопролола в плазме крови выше и период полувыведения имеет большую продолжительность по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев. Максимальная концентрация в плазме крови в равновесном состоянии составляет 64±21 нг/мл при приеме суточной дозы 10 мг, а период полувыведения составляет 17±5 ч.

Периндоприл

Всасывание

После приема внутрь периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация достигается в течение 1 часа. Период полувыведения периндоприла из плазмы составляет 1 час.

Распределение

Объем распределения свободного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы составляет 20%, в основном с ангиотензинпревращающим ферментом, но зависит от концентрации.

Метаболизм

Периндоприл является пролекарством. 27% принятой дозы периндоприла поступает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо активного метаболита периндоприлата, из периндоприла образуется еще пять метаболитов, все они неактивны. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме достигается в течение 3-4 часов.

Прием пищи снижает превращение периндоприла в периндоприлат, а, следовательно, и его биодоступность, поэтому периндоприла аргинин рекомендуется принимать один раз в сутки, перорально, утром перед завтраком.

Выведение

Периндоприлат выделяется с мочой, окончательный период полувыведения его свободной фракции составляет около 17 часов, что приводит к достижению равновесного состояния в течение 4 дней.

Линейность

Было показано, что связь между дозой периндоприла и его экспозицией в плазме является линейной.

 

Особые группы пациентов

Выведение периндоприлата замедляется у пожилых пациентов, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Подбор дозы пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить с учетом степени нарушения почечной функции (клиренс креатинина).

При диализе клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

У пациентов с циррозом печени изменяется фармакокинетика периндоприла: печеночный клиренс исходного вещества уменьшается в 2 раза. Однако количество образующегося периндоприлата не снижается, поэтому коррекции дозы не требуется (см. разделы 4.2 и 4.4).

 

5.3 Данные доклинической безопасности 

Бисопролол

Согласно доклиническим данным, в ходе стандартных исследований фармакологической безопасности, хронической токсичности, генотоксичности, канцерогенности не было выявлено риска для человека.

В исследованиях репродуктивной токсичности бисопролол не влиял на фертильность или другие общие показатели размножения животных.

Как и другие бета-адреноблокаторы, бисопролол в высоких дозах оказывал токсическое воздействие на организм матери (снижение приема пищи и снижение массы тела) и на эмбрион/плод (более высокая частота резорбций, уменьшение массы тела у потомства при рождении, замедление физического развития), но не оказывал тератогенного действия.

Периндоприл

В исследованиях хронической токсичности при пероральном приеме (крысы и обезьяны) органом-мишенью оказалась почка, которой наносился обратимый вред.

В исследованиях in vitro и in vivo мутагенность не отмечалась.

Исследования репродуктивной токсичности (крысы, мыши, кролики и обезьяны) показали отсутствие признаков эмбриотоксичности или тератогенности. Тем не менее, ингибиторы АКФ как класс обычно индуцируют нежелательное воздействие на позднее развитие плода, что приводит к смерти плода или развитию врожденных дефектов у грызунов и кроликов: наблюдались поражения почек и рост перинатальной и постнатальной смертности. У самок и самцов крыс влияния на фертильность не отмечалось.

В долгосрочных исследованиях на крысах и мышах канцерогенность не отмечалась.

Оценка экологического риска (ОЭР)

Престилол содержит известные действующие вещества: бисопролол и периндоприл. Престилол назначают в качестве прямой замены терапии, проводимой с использованием бисопролола и периндоприла в виде отдельных препаратов, поэтому воздействие на окружающую среду не увеличивается.

 

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1 Перечень вспомогательных веществ

Ядро:

Целлюлоза микрокристаллическая pH 102

Кальция карбонат, содержащий крахмал (E170)

Кукурузный крахмал прежелатинизированный

Натрия крахмала гликолат типа A (E468)

Кремния диоксид коллоидный безводный

Магния стеарат (E572)

Натрия кроскармеллоза (E468)

Пленочная оболочка:

Глицерин (E422)

Гипромеллоза (E464)

Макрогол 6000

Магния стеарат (E572)

Титана диоксид (E171)

Железа диоксид желтый (Е172)

Железа диоксид красный (Е172)

Вода очищенная

6.2 Несовместимость

Не применимо.

6.3 Срок годности

3 года

6.4 Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре  не выше 30ºС. 

Хранить в недоступном для детей месте! 

6.5   Форма выпуска и упаковка

По 30 таблеток помещают в тубы полипропиленовые, снабженные пробкой из полиэтилена низкой плотности, содержащей около 2 г силикагеля.

По 1 тубе вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку картонную.

 

6.6 Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним.

Особых требований нет.

 

6.7 Условия отпуска из аптек 

По рецепту

 

7.   ДЕРЖАТЕЛЬ  РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Ле Лаборатуар Сервье

50, rue Carnot

92284, Suresnes cedex France (Франция)

Тел: +33 (0)1 55 72 60 00

www.servier.com

 

7.1.   ПРЕДСТАВИТЕЛЬ ВЛАДЕЛЬЦА РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Претензии потребителей направлять по адресу:

ТОО «Сервье Казахстан» 

050020, г.Алматы, пр-т Достык 310г, Бизнес центр, 3 этаж 

Тел.: (727) 386 76 62/63/64/70/71

kazadinfo@servier.com