Бетмига 50мг №30табл./Авара Фармасьютикал,США/

УТВЕРЖДЕНА

Приказом Председателя 

РГУ «Комитета контроля качества

 и безопасности товаров и услуг

Министерства здравоохранения 

Республики Казахстан»

от «____»____________20__г.

№ ______________

 

 

 

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Бетмига

 

    Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

 

Торговое название  

Бетмига

 

Международное непатентованное название 

Мирабегрон

 

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой с пролонгированным высвобождением, 25 мг и 50 мг

 

Состав 

Одна таблетка содержит 

активное вещество – мирабегрон 25 мг, 50 мг

вспомогательные вещества: макрогол 2000000, макрогол 8000, гидроксипропилцеллюлоза, бутилгидрокситолуол, вода очищенная, магния стеарат

состав оболочки таблетки:

Опадрай 03F43159 (гипромеллоза 2910 6 мПа-с, макрогол 8000, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172)),

Опадрай 03F42192 (гипромеллоза 2910 6 мПа-с, макрогол 8000, железа оксид желтый (Е172)).

 

Описание

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневого цвета, имеющие гравировку "325" и графическое изображение логотипа  компании «Астеллас» на одной стороне (для дозировки 25 мг).

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, имеющие гравировку "355" и графическое изображение логотипа  компании «Астеллас» на одной стороне (для дозировки 50 мг).

 

Фармакотерапевтическая группа

Мочеполовая система и половые гормоны. Урологические препараты. Препараты для лечения расстройства мочеиспускания и недержания мочи. Мирабегрон 

Код АТХ  G04BD12

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) в промежуток времени между тремя и четырьмя часами после приема. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29% до 35% после повышения дозы с 25 мг до 50 мг. При этом среднее значение Cmax и величина пиковой плазменной концентрации (ППК) возрастали более чем пропорционально дозе. Равновесные концентрации достигаются через 7 дней приема мирабегрона однократно в сутки. После многократного применения один раз в сутки концентрации мирабегрона в плазме крови в равновесном состоянии примерно в два раза превышают таковые после однократного приема препарата.

Влияние приема пищи на всасывание препарата

Рекомендованную дозу мирабегрона можно принимать как во время, так и вне приема пищи.

Распределение

Мирабегрон интенсивно распределяется в организме.  Объем распределения в стабильных условиях (Vss) составляет, примерно, 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками в плазме крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов. Концентрации 14C-меченого мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме. 

Метаболизм 

Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в том числе, деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После однократного введения 14С-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено два основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II) и составляют, соответственно, 16% и 11% от общей концентрации препарата. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью. 

Несмотря на участие ферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика.

Выведение 

Общий клиренс (Clобщ) препарата — примерно 57 л/час. Конечный период полувыведения (t1/2) – примерно 50 часов. Почечный клиренс (Clпоч) — примерно 13 л/час, что соответствует почти 25% величины Clобщ. Основные механизмы выведения почками — активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6,0% после приема препарата в суточной дозе 25 мг до 12,2% после приема суточной дозы 100 мг. После приема 160 мг 14C-мирабегрона примерно 55% радиометки обнаружено в моче и 34% - в кале. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45% от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Большая часть меченого изотопом препарата в кале была представлена неизмененным мирабегроном.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

Возраст

У пациентов пожилого возраста необходимости в коррекции дозы нет. В исследованиях значения Cmax и пиковая плазменная концентрация (ППК) для мирабегрона и его метаболитов были сходными у пожилых (≥ 65 лет) и более молодых добровольцев (18-45 лет).

Пол

Значения Cmax и ППК мирабегрона приблизительно на 40% и 50% выше у женщин по сравнению с мужчинами. Гендерные различия Cmax и пиковая плазменная концентрация (ППК) связаны с разницей массы тела и биодоступностью.  

Раса

Коррекции дозы в зависимости от расы пациента не требуется. Раса не влияет на фармакокинетику препарата.

Пациенты с почечной недостаточностью 

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (рСКФ, рассчитанная по формуле исследования MDRD = 60-89 мл/мин/1,73 м2) средние значения Cmax и пиковая плазменная концентрация (ППК) после однократного приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у пациентов без нарушения функции почек на 6 и 31%, соответственно. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) средние значения Cmax и пиковая плазменная концентрация (ППК) после приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у пациентов без нарушения функции почек на 23 и 66%, соответственно.                            У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м2) средние значения Cmax и пиковая плазменная концентрация (ППК) после приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у пациентов без нарушения функции почек на 92 и 118%, соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2 или пациенты, которым показан гемодиализ) исследований с мирабегроном не проводилось.

Пациенты с печеночной недостаточностью

После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения Cmax и пиковая плазменная концентрация (ППК) у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по          Чайлд-Пью) превышали таковые у пациентов без нарушения функции печени на 9 и 19%, соответственно. После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения Cmax и ППК у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) превышали таковые у пациентов без нарушения функции печени на 175 и 65%, соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) исследований с мирабегроном не проводилось.

Фармакодинамика 

Мирабегрон – мощный селективный агонист бета3-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря, а также увеличение концентраций цАМФ в тканях мочевого пузыря. Таким образом, мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции бета3-адренорецепторов, расположенных в его стенке. 

В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших M-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии M-холиноблокаторами. Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение M-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта.

Уродинамика

У мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальной обструкцией (ИВО) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость мирабегрона в дозах 50 и 100 мг один раз в сутки, а также отсутствие влияния мирабегрона на цистометрические показатели. 

Влияние на интервал QT

В дозах 50 мг и 100 мг мирабегрон не оказывал влияния на скорректированный по частоте пульса интервал QT (величина QTcI), что зафиксировано при проведении анализа для групп по половому признаку и для всей группы пациентов.

Влияние повторного перорального приема мирабегрона в терапевтической дозе (50 мг один раз в сутки) и сверхтерапевтических дозах (100 и 200 мг один раз в сутки) на величину QTcI изучено в отдельном исследовании. Влияние на частоту пульса и величину артериального давления у пациентов с ГМП

У пациентов с ГМП (средний возраст 59 лет), получавших 50 мг мирабегрона один раз в сутки, отмечено увеличение исходных средних значений по частоте пульса (на 1 уд/мин) и систолического артериального давления/диастолического артериального давления (САД/ДАД) (примерно на 1 мм рт ст или менее). Изменения частоты пульса и величины артериального давления на фоне лечения являются обратимыми и проходят после отмены препарата.

Влияние на внутриглазное давление (ВГД)

Через 56 дней после начала приема мирабегрона в дозе 100 мг один раз в сутки не зафиксировано повышения ВГД. 

 

 Показания к применению

- лечение ургентных позывов к мочеиспусканию, учащенного мочеиспускания и/или ургентного недержания мочи у пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) 

 

Способ применения и дозы

Взрослые (≥18 лет), в т.ч. пожилые

По 50 мг один раз в сутки внутрь, запивая жидкостью, независимо от времени приема пищи.

Метод применения

Таблетки принимают один раз в день, запивая жидкостью, проглатывают целиком, не разжевывая, не разламывая и не размалывая.

Особые группы пациентов

Почечная и печеночная недостаточность

Данный препарат не рекомендован для использования у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

 

В таблице ниже указаны рекомендованные суточные дозы для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью при отсутствии и присутствии ингибиторов CYP3А 

 

Сильные ингибиторы CYP3A(3)

Без ингибитора С ингибитором

Почечная недостаточность (1) Легкая 50 мг 25 мг

Умеренная 50 мг 25 мг

Тяжелая 25 мг Не рекомендуется

Печеночная недостаточность(2) Легкая 50 мг 25 мг

Умеренная 25 мг Не рекомендуется

1. Легкая: СКФ от 60 до 89 мл/мин/1,73 м2; умеренная: от 30 до 59 мл/мин/1,73 м2; 

сильная: от 15 до 29 мл/мин/1,73 м2.

2. Легкая: класс A по шкале Чайлда-Пью; умеренная: класс B по шкале Чайлда-Пью.

3. Сильные ингибиторы CYP3А 

 

Пол

Корректировка дозы в связи с полом не требуется.

Педиатрия

Безопасность и эффективность мирабегрона у детей младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

 

Побочные действия 

Таблица нежелательных реакций

Категории по частоте встречаемости: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000). В каждой категории по частоте возникновения нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения степени серьезности.

 

Системно-органный класс согласно Медицинскому словарю для регуляторной деятельности MedDRA Часто Нечасто Редко Очень редко Случаи неизвестны (оценка по существующим данным невозможна)

Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекция мочевых путей Вагинальные инфекции

Цистит

Психические расстройства Бессонница*

Нарушения со стороны органов зрения Отек век

Нарушения со стороны сердца Тахикардия Учащенное сердцебиение

Фибрилляция предсердий

Нарушения со стороны сосудов Гипертонический криз*

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота*

Запор*

Диарея* Расстройство пищеварения

Гастрит Отек губ

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Крапивница

Сыпь

Макулезная сыпь

Папулезная сыпь

Зуд Лейкоцитокластический ангиит

Пурпура

Ангионевротический отек*

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани Отек суставов

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Вульвовагинальный зуд

 

Результаты анализов Повышение кровяного давления

Повышение уровня ГГТ

Повышение уровня АСТ

Повышение уровня АЛТ

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Задержка мочеиспускания*

Нарушение со стороны нервной системы Головная боль*

Головокружение*

 

* Наблюдались в пострегистрационный период 

Сообщения о подозреваемых нежелательных лекарственных реакциях

Важно сообщать о развитии нежелательных лекарственных реакциях после регистрации медицинского препарата. Такие сообщения позволяют осуществлять непрерывный мониторинг за соотношением риска и пользы медицинского препарата для здоровья. От медицинских работников требуется сообщать о развитии любых нежелательных лекарственных реакциях через национальную систему передачи сообщений.

 

Противопоказания

- гиперчувствительность к активному компоненту препарата или к вспомогательным веществам

- тяжелая неконтролируемая гипертензия: систолическое давление ≥ 180 мм рт. ст. и/или диастолическое давление ≥ 110 мм рт. ст. 

- детский и подростковый возраст до 18 лет

- беременность и период лактации

 

Лекарственные взаимодействия  

Данные исследований in vitro

Мирабегрон является умеренным ингибитором с зависимостью от времени изофермента CYP2D6 и слабым ингибитором изофермента CYP3A. В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал транспорт лекарственных препаратов, осуществляемый за счет P-гликопротеина.

Данные исследований in vivo

Полиморфизм CYP2D6

Генетический полиморфизм CYP2D6 оказывает минимальное влияние на среднюю концентрацию мирабегрона в плазме крови. Хотя взаимодействие мирабегрона с ингибиторами изофермента CYP2D6 не изучено, теоретически его не ожидается. У пациентов, принимающих ингибиторы изофермента CYP2D6, а также у пациентов с замедленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6 необходимости в коррекции дозы мирабегрона нет.

Межлекарственные взаимодействия

Большинство межлекарственных взаимодействий было изучено при использовании 100 мг мирабегрона в форме таблеток с контролируемым высвобождением (ОКАС). В исследовании взаимодействий мирабегрона с метопрололом и метформином использовали мирабегрон с немедленным высвобождением (IR) в дозе 160 мг. 

Клинически значимые взаимодействия между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, активируют или являются субстратом одного из ферментов CYP или переносчиков, не ожидаются, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов CYP2D6. 

 

Влияние на ингибиторы ферментов

Концентрация мирабегрона (площадь под кривой «концентрация-время» - ППК) увеличилась в 1,8 раза под влиянием сильного ингибитора изоферментов CYP3A/P-gp кетоконазола у здоровых добровольцев. Коррекции дозы препарата Бетмига не требуется при совместном приеме с ингибиторами CYP3A или P-gp. Однако у пациентов, страдающих легкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30 – 89 мл/мин/1,73 м2) или лёгкой печеночной недостаточностью (Класс A по шкале Чайлда-Пью), принимающих такие сильные ингибиторы изоферментов CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25 мг независимо от приема пищи.

Мирабегрон не рекомендован к применению у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15 – 29 мл/мин/1,73 м2) или у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Класс B по шкале Чайлда-Пью), одновременно принимающих сильные ингибиторы  изофермента CYP3A.    

Влияние на индукторы ферментов

Вещества, индуцирующие изоферменты CYP3A или P-gp, снижают концентрацию мирабегрона в плазме. Корректировки дозы не требуется при приеме мирабегрона вместе с терапевтическими дозами рифампицина или других индукторов изоферментов CYP3A или P-gp.

Влияние мирабегрона на препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2D6

Мирабегрон умеренно ингибирует CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приема мирабегрона. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению Cmax на 90% и ППК  на 229% для одной дозы метопролола. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению Cmax на 79% и ППК  на 241% для одной дозы дезипрамина.    

Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии Тип 1C (например, флекаинид, пропафенон) и трицикличными антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению. 

Влияние мирабегрона на препараты, транспортируемые белком-переносчиком (P-gp)

Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-gp. Мирабегрон способствовал увеличению Cmax и ППК на 29% и 27% соответственно при приеме с дигоксином здоровыми добровольцами. Для пациентов, которые начинают принимать препарат Бетмига и дигоксин одновременно, дигоксин подлежит приему в наименьшей дозе. При этом необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей эффективной дозы дигоксина по результатам контрольных анализов. Потенциал ингибирования белка P-gp мирабегроном следует принимать во внимание при назначении препарата Бетмига совместно с препаратами, транспортируемыми  белками P-gp, например, дабигатраном.

Другие формы взаимодействия

Клинически значимых взаимодействий при совместном приеме мирабегрона с солифенацином, тамсулозином, варфарином, метформином или комбинированными оральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоногестрел, выявлено не было. Корректировки дозы не требуется.

Усиление влияния мирабегрона при совместном приеме с другим препаратами выражается в увеличении частоты пульса. 

 

Особые указания

С осторожностью:

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Исследований с препаратом Бетмига у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2 или пациенты, которым показано проведение гемодиализа) или у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Класс C по шкале Чайлда-Пью) не проводилось, а поэтому не рекомендуется применение препарата у данных категорий пациентов. Существуют ограниченные данные по применению препарата Бетмига у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15 – 29 мл/мин/1,73 м2); в этой популяции пациентов рекомендовано снижение дозы препарата до 25 мг. Препарат Бетмига не рекомендуется принимать пациентам, страдающим тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15 – 29 мл/мин/1,73 м2) или умеренной стадией печеночной недостаточности (Класс B по шкале Чайлда-Пью), применяющим сильные ингибиторы CYP3A.

Артериальная гипертензия 

Мирабегрон может повышать артериальное давление. Перед назначением и во время лечения препаратом Бетмига необходимо периодически измерять артериальное давление, особенно у пациентов с артериальной гипертензией. Имеются только ограниченные данные относительно применения препарата Бетмига у пациентов, страдающих гипертензией 2 стадии (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт ст и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт ст). 

Пациенты с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT

Мирабегрон в терапевтических дозах не продемонстрировал клинически значимого удлинения интервала QT в рамках проведенных исследований. Однако поскольку пациенты, принимающие  препараты, которые могут провоцировать удлинение интервала QT, не принимали участие в указанных исследованиях с применением мирабегрона, то и влияние на такие категории пациентов не известно. Этой категории пациентов необходимо принимать мирабегрон с осторожностью.  

Пациенты с синдромом инфравезикальной обструкции и пациенты, принимающие антимускариновые препараты при гиперактивном мочевом пузыре

Контрольное клиническое изучение безопасности пациентов с синдромом инфравезикальной обструкции не показало увеличения задержки мочи у пациентов, принимающих Бетмигу. Однако, Бетмигу нужно принимать с осторожностью пациентам с клинически выраженным синдромом инфравезикальной обструкции. Также Бетмигу следует принимать с осторожностью пациентам, принимающим антимускариновые препараты для лечения гиперактивного мочевого пузыря.

Беременность и  период лактации

Для предотвращения возможного негативного влияния на плод следует избегать применения препарата Бетмига у беременных женщин и у женщин, находящихся в детородном возрасте и не использующих средства контрацепции.

Исследования по изучению влияния мирабегрона на продукцию грудного молока, выделения мирабегрона с грудным молоком и воздействия на ребенка отсутствуют. Мирабегрон не следует назначать женщинам в период кормления грудью. 

Фертильность

Не установлено, влияет ли мирабегрон на фертильность у человека.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат не оказывает клинически значимого влияния на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами.

 

Передозировка 

Симптомы: 

При однократном назначении мирабегрона здоровым добровольцам использовали дозы вплоть до 400 мг. При использовании такого уровня доз зафиксированы нежелательные явления в виде учащенного сердцебиения (у 1 из 6 добровольцев) и увеличения частоты пульса более 100 уд/мин (у 3 из 6 добровольцев). При многократном (в течение 10 дней) применении препарата в суточных дозах до 300 мг у здоровых добровольцев зафиксировано увеличение частоты пульса и повышение систолического артериального давления.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходим контроль частоты пульса, артериального давления и ЭКГ.

 

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из алюминиевой пленки и алюминиевой фольги. По 1 или 3 упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

 

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 0C.

Хранить в недоступном для детей месте!

 

Срок хранения

3 года

Не применять после истечения срока годности.

 

Условия отпуска из аптек

По рецепту

 

Наименование и страна организации-производителя 

«Авара Фармасьютикал Текнолоджис Инк.», 3300 Маршалл Авеню, Норман, ОК 73072, США

 

Наименование и страна организации-упаковщика

«Астеллас Фарма Юроп Б.В.», Нидерланды

 

Наименование и страна держателя регистрационного удостоверения 

«Астеллас Фарма Юроп Б.В.», Силвиусвег 62, 2333 ВЕ, Лейден, Нидерланды

 

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства: 

ТОО «Астеллас Фарма»  

050059, Республика Казахстан, г. Алматы, пр. Аль-Фараби 15, БЦ «Нурлы Тау», корпус 4В, офис №19-4В-10 

Телефон/факс +7 727 311 13 88/89/90                       

E-mail: Pharmacovigilance.KZ@astellas.com