Розулип плюс 5мг/10мг (розувастатин/эзетимиб) №30капс

УТВЕРЖДЕНА

Приказом Председателя 

РГУ «Комитет  медицинского и
фармацевтического контроля 
Министерства здравоохранения 

Республики Казахстан» 

от «____» __________ 2021г.

№ _________________

 

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного препарата (Листок-вкладыш)

 

Торговое наименование

Розулип® Плюс

 

Международное непатентованное название 

Нет

 

Лекарственная форма, дозировка      

Капсулы, 5 мг/10 мг, 10 мг/10 мг,  20 мг/10 мг

 

Фармакотерапевтическая группа 

Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, комбинации. Ингибиторы ГМГ- КоА-редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Розувастатин и эзетимиб.

Код АТХ C10BA06

 

Показания к применению

Лечение первичной гиперхолестеринемии у взрослых (в качестве дополнения к диете):

- при недостаточном контроле заболевания при монотерапии розувастатином; 

- в качестве заместительной терапии у пациентов с достаточным контролем заболевания при одновременном приеме обоих отдельных веществ в тех же дозах, что и  фиксированная комбинация.

 

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

? гиперчувствительность к активным веществам (розувастатин, эзетимиб) или к любым из вспомогательных веществ 

? заболевания  печени в активной фазе, включая стойкое увеличение концентрации трансаминаз в сыворотке крови  и любое повышение активности   трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы).

? беременность  и период лактации

? у женщин репродуктивного возраста, которые не используют эффективных методов контрацепции

? тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина ?30 мл/мин)

? миопатии

? сопутствующее лечение софосбувиром /велпатасвиром /воксилапревиром

? сопутствующее лечение циклоспорином детский и подростковый возраст до 18-ти лет (безопасность и эффективность Розулип Плюс у лиц младше 18 лет не установлены)

 

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Противопоказанные комбинации

Циклоспорин. При одновременном применении с розувастатином, показатели AUC розувастатина были приблизительно в 7 раз выше, чем при монотерапии препаратом у здоровых лиц.  Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. 

Одновременное применение Розулип Плюс и циклоспорина противопоказано.

Нерекомендуемые комбинации

Ингибиторы протеаз. Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеолитических ферментов может приводить к значительному увеличению биодоступности розувастатина. Совместное применение розувастатина в дозе 10 мг и комбинированного препарата двух ингибиторов протеаз (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) в популяции здоровых лиц характеризовалось увеличением AUC розувастатина в равновесном состоянии примерно в 3 раза,  а Cmax – примерно в 7 раз.  Комбинация розувастатина с некоторыми ингибиторами протеаз возможна только при тщательно продуманном изменении доз розувастатина, исходя из возможности повышения системного воздействия последнего. Данная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Ингибиторы белков транспортеров. Розувастатин является субстратом некоторых белков транспортеров, в том числе ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение Розулип Плюс с препаратами, являющимися ингибиторами белков транспортеров, может повысить концентрацию розувастатина в плазме и риск развития миопатии.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Одновременное применение гемфиброзила и розувастатина сопровождалось двукратным увеличением Cmax и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.  Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты, а также ниацин (никотиновая кислота) в дозах, уменьшающих содержание липидов в крови (1 г/сутки или более), увеличивают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ- КоА -редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при использовании в качестве монотерапии. Таким пациентам лечение следует начинать с дозы розувастатина 5 мг. 

У пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. При подозрении на развитие холестаза у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, показано обследование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии. При одновременном приеме фенофибрата и гемфиброзила отмечалось повышение суммарных концентраций эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза, соответственно). Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось. Фибраты могут повышать экскрецию холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба ассоциировано с риском развития желчнокаменной болезни.

Фузидовая кислота. Не проводилось исследований взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты. При системном применении фузидовой кислоты совместно со статинами может повыситься риск миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим и/или фармакокинетическим) еще не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) у пациентов, получавших такие комбинации. Если лечение фузидовой кислотой необходимо, то на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой следует отменить статины.

Прочие взаимодействия

Антациды. Одновременное применение розувастатина и суспензии антацида, содержащей алюминий и магния гидроксид, сопровождалось снижением концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50%. Этот эффект уменьшался, если пациенты принимали антацид через 2 часа после розувастатина.  Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.

Одновременный  прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность и, следовательно, не является клинически значимой. 

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина характеризовалось уменьшением AUC0-t и Cmax розувастатина, соответственно, на 20 и 30%. Это взаимодействие, вероятно, является результатом повышения моторики кишечника, вызванного эритромицином.

Ферменты цитохрома P450. Розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин – непрофильный субстрат для этих изоферментов. Между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось клинически значимого взаимодействия. Сопутствующее применение розувастатина и итраконазола (ингибитор CYP3A4) сопровождалось увеличением AUC розувастатина на 28%. Такие изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, лекарственное взаимодействие, связанное с метаболизмом препарата, опосредованным изоферментами системы цитохрома Р450, маловероятно.

Эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома P450, метаболизирующие лекарственные средства. Между эзетимибом и лекарственными средствами, о которых известно, что они метаболизируются изоформами цитохрома Р450 1А2, 2D6, 2С8, 2C9 и 3А4 или N-ацетилтрансферазой, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. 

Антагонисты витамина К.  Как и в случае терапии другими ингибиторами ГМГ- КоА -редуктазы, начало терапии или увеличение дозы розувастатина у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (гепарин или другие антикоагулянты производные кумарина), может сопровождаться увеличением международного нормализованного отношения (МНО). После прекращения приема розувастатина или снижения его дозы, МНО может уменьшиться. В таких случаях рекомендуется  мониторинг МНО.

Одновременная терапия эзетимиба в дозе 10 мг один раз в сутки не оказывала влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время. Имеются, однако, сообщения о повышении международного нормализованного отношения, у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона.  Однако при применении  Розулип  Плюс совместно к варфарином или с другими антикоагулянтами, необходимо мониторировать показатель международного нормализованного отношения (МНО).

Тикагрелор

Тикагрелор может вызвать почечную недостаточность, что может повлиять на выведение розувастатина почками и повысить его аккумуляцию в организме. В некоторых случаях при совместном применении тикагрелора с розувастатином наблюдалось ухудшение функции почек, повышение активности креатинкиназы и рабдомиолиз. При совместном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется контролировать функцию почек и активность креатинкиназы.

Пероральные контрацептивы и заместительная гормонотерапия (ЗГТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов сопровождалось увеличением AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34%, соответственно. Увеличение концентрации этих гормонов в плазме крови необходимо учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные, характеризующие применение розувастатина на фоне ЗГТ отсутствуют, поэтому нельзя исключить развитие эффектов, сходных с вышеописанными. Эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включавших этинилэстрадиол и левоноргестрел.

Холестирамин. Одновременное применение холестирамина уменьшает площадь под фармакокинетической кривой (AUC) для суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) приблизительно на 55 %. Взаимодействие эзетимиба с холестирамином может вызвать снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП).

Статины. Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Другие лекарственные средства: по данным исследований специфического взаимодействия, не было выявлено клинически значимого взаимодействия розувастатина и дигоксина.

В исследованиях клинического взаимодействия Эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида, мидазолама при их совместном применении. 

Одновременный прием циметидина с эзетимибом влияния на биодоступность эзетимиба не оказывает. 

Взаимодействия, требующие изменения дозы розувастатина (см. таблицу):

При необходимости одновременного применения розувастатина с препаратами, о которых известно, что они повышают системное воздействие розувастатина, дозу последнего следует изменять. Если ожидается увеличение экспозиции AUC в 2 или более раза, то розувастатин следует назначать в стартовой дозе 5 мг. Максимальную суточную дозу розувастатина следует модифицировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина по возможности не превышала бы значений, наблюдаемых при приеме 40 мг розувастатина без других, вызывающих взаимодействие препаратов (например, розувастатин в дозе 20 мг с гемфиброзилом – увеличение в 1,9 раз; розувастатин в дозе 10 мг с комбинацией ритонавир/атазанавир – увеличение в 3,1 раза).

 

Таблица: Эффект одновременно принимаемых препаратов на экспозицию розувастатина (на AUC в порядке уменьшения эффекта) на основании опубликованных клинических исследований

Повышение AUC розувастатина в 2 или более раза
Режим дозирования лекарственного средства, с которым взаимодействует розувастатин	Режим дозирования розувастатина	Изменение AUC розувастатина*
Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в день, 15 дней	10 мг 1 раз в день	7,4-кратное ↑
Циклоспорин 75–200 мг 2 раза/сут, 6 мес	10 мг 1 раз/сут, 10 сут	7,1 раза ↑
Даролутамид 600 мг 2 раза/сут, 5 дней	5 мг, однократно	5,2 раза ↑
Регорафениб 160 мг 1 раз/сут, 14 дней	5 мг, однократно	3,8 раза ↑
Атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг 1 раз/сут, 8 сут	10 мг, однократно	3,1 раза ↑
Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки	10 мг однократно	2,7 раза ↑
Омбитасвир 25 мг /паритапревир 150 мг /ритонавир 100 мг 1 раз в сутки /дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	5 мг, однократно	2,6 раза ↑
Гразопревир 200 мг /элбасвир 50 мг 1 раз в сутки	10 мг однократно	2,3 раза ↑
Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	5 мг 1 раз/сут, 7 сут	2,2 раза ↑
Лопинавир 400 мг + ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 17 сут	20 мг 1 раз/сут, 7 сут	2,1 раза ↑
Клопидогрел 300 мг однократно и 75 мг через 24 ч	80 мг, однократно	1,9 раза ↑
Гемфиброзил 600 мг 2 раза/сут, 7 сут	80 мг, однократно	1,9 раза ↑
Повышение AUC розувастатина менее, чем в 2 раза
Элтромбопаг 75 мг 1 раз/сут, 10 сут	10 мг, однократно	1,6 раза ↑
Дарунавир 600 мг + ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 7 сут	10 мг 1 раз/сут, 7 сут	1,5 раза ↑
Типранавир 500 мг + ритонавир 200 мг 2 раза/сут, 11 сут	10 мг, однократно	1,4 раза ↑
Дронендарон 400 мг 2 раза/сут	Нет данных	1,4 раза ↑
Итраконазол 200 мг 1 раз/сут, 5 сут	10 мг, однократно	1,4 раза ↑**
Понижение AUC розувастатина
Эритромицин 500 мг 4 раза/сут, 7 сут	80 мг, однократно	28% ↓
Баикалин 50 мг 3 раза/сут, 14 сут	20 мг, однократно	47% ↓

*Данные, приведенные как изменение в х раз – это соотношение AUC при приеме комбинации препаратов и одного только розувастатина. Данные, приведенные как % – это %-ное различие относительно приема одного только розувастатина.

↑ – повышение, ↔ – без изменений, ↓ – снижение

**Несколько исследований взаимодействия проводили и с другими дозировками розувастатина, в таблице показано наиболее значимое изменение AUC.

Совместное применение розувастатина со следующими препаратами не вызвало клинически значимого изменения AUC розувастатина:

Алеглитазар 0.3 мг 7дней; Фенофибрат 67 мг три раза в день, 7 дней; Флуконазол 200 мг один раз в день, 11 дней; Фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 

два раза в день, 8 дней; Кетоконазол 200 мг два раза в день, 

7 дней; Рифампин 450 мг один раз в день, 7 дней; Силимарин (экстракт Silbyum marianum) 140 мг три раза в день, 5 дней.

Комбинированный препарат не подходит для терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать или, если это необходимо, изменять дозу можно только после определения требуемой дозировки розувастатина или обоих компонентов препарата, после чего лечение можно переключить на комбинированный препарат, содержащий необходимые дозы монокомпонентов.

 

Специальные предупреждения

Тяжелые реакции со стороны кожи 

При применении розувастатина сообщалось о развитии тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи. включая синдром Стивенса-Джонсона (СДС) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут угрожать жизни или иметь смертельный исход. При назначении препарата пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах тяжелых реакций со стороны кожи и тщательно контролировать их состояние. При появлении признаков и симптомов, на основании которых можно предположить развитие таких тяжелых реакций, препарат Розулип Плюс следует немедленно отменить и начать альтернативное лечение.

Если у пациента развились тяжелые реакции со стороны кожи типа СДС или DRESS на фоне лечения препаратом Розулип Плюс, то повторное назначение препарата Розулип Плюс у таких пациентов впоследствии не допустимо.

Влияние на скелетную мускулатуру

Побочные явления со стороны скелетной мускулатуры (например, миалгия, миопатия (включая миозит), и, в редких случаях, рабдомиолиз наблюдался у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах,  особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг. 

При применении эзетимиба сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза. В очень редких случаях рабдомиолиз наблюдался  как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим лекарственным средствам, ассоциированным с повышенным риском рабдомиолиза. При подозрении  на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенного уровня креатинфосфокиназы), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо лекарственных средств, для которых установлена связь с повышенным уровнем рабдомиолиза. В начале лечения всем пациентам следует сказать о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости.

Определение креатинфосфокиназы

Не следует измерять креатинфосфокиназу (КФК) после интенсивной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин для повышения КФК, которые могут затруднить интерпретацию результатов.

Если исходно отмечается значительное повышение уровней КФК (?5 ВГН), через 5–7 дней следует провести повторное измерение КФК. Если при повторном измерении будет подтверждено, что уровень КФК составляет ?5 ВГН, лечение начинать не следует.

Перед началом лечения

Розулип Плюс, как и другие ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии или рабдомиолиза:

? Почечная недостаточность;

? Гипотиреоз;

? Наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе;

? Токсическое действие на мышцы при применении другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата;

? Злоупотребление алкоголем;

? Возраст ?70 лет;

? Ситуации, при которых возможно повышение уровней активных веществ в плазме;

? Одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу лечения, и у них рекомендуется проводить клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении уровней КФК (?5 ВГН).

Во время лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о случаях необъясненной мышечной боли, слабости или спазмов в мышцах, особенно если такие случаи сопровождаются общей слабостью или лихорадкой. У этих пациентов следует измерять уровни КФК. Следует прекратить лечение при заметном повышении уровней КФК (?5 ВГН) или при наличии тяжелых симптомов, ежедневно вызывающих дискомфорт (даже при уровнях КФК ?5 ВГН). Стандартный мониторинг КФК у пациентов с отсутствием каких-либо симптомов не требуется.

Имеются очень редкие сообщения о развитии иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, в том числе розувастатином. Клинически это заболевание характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением креатинфосфокиназы в сыворотке, сохраняющемся, несмотря на отмену статинов. 

В клинических исследованиях не было данных об усилении действия на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, одновременно принимавших розувастатин и другие гиполипидемические средства. У пациентов, одновременно принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы и производные фиброевой кислоты (в том числе гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз или антибиотики-макролиды, отмечали повышенную частоту миозита и миопатии. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Комбинация Розулип Плюс и гемфиброзила поэтому не рекомендуется. Выгоды дальнейшего снижения уровней липидов при комбинированном приеме Розулип Плюс и фибратов или ниацина следует тщательно сопоставлять с возможными рисками при применении такой комбинации лекарственных средств. Доза 40 мг противопоказана при одновременном приеме фибратов.

Розулип Плюс не следует применять у пациентов с серьезными острыми состояниями, при которых вероятно наличие миопатии или которые предрасполагают к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (напр., при сепсисе, артериальной гипотензии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых нарушениях обмена веществ, эндокринной системы или электролитного баланса, при неконтролируемых судорогах).

Фузидовая кислота

Таблетки Розулип Плюс нельзя применять совместно с фузидовой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым необходимо лечение фузидовой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидовую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах.

Через 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты можно вновь начать лечение статином.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидовой кислотой, например, при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидовой кислоты и препарата Розулип Плюс должно приниматься индивидуально, взвесив потенциальный риск терапии и возможную пользу при тщательном контроле состояния пациента.  

Влияние на функцию почек

У некоторых пациентов, принимавших розувастатин (особенно в дозе 40 мг), при экспресс-тестировании наблюдалась протеинурия преимущественно канальцевой природы. Протеинурия носила преходящий или интермиттирующий характер. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. 

Влияние на функцию печени

До начала терапии и через 3 месяца после начала терапии рекомендуется выполнять оценку функциональных печеночных проб. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием розувастатина необходимо прекратить или снизить его дозу. 

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.

При совместном приеме эзетимиба и статина отмечали последовательное повышение трансаминаз (≥3 верхних границ нормы [ВГН]). 

Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, применение Розулип Плюс у них не рекомендуется. 

Этническая принадлежность

Исследования фармакокинетики розувастатина показали повышенное воздействие лекарственного средства у пациентов азиатского происхождения по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Ингибиторы протеаз 

При комбинации розувастатина с различными ингибиторами протеолитических ферментов и ритонавиром наблюдалось повышение системной экспозиции розувастатина. У пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, следует взвешивать пользу от понижения уровня липидов при назначении препарата Розулип Плюс, и возможность повышения уровня розувастатина в плазме крови в начале лечения и при дальнейшей подборке доз препарата. Комбинация с некоторыми ингибиторами протеаз не рекомендуется, за исключением случаев, когда проводится коррекция доз Розулип Плюс.

Интерстициальное заболевание легких

Очень редкие случаи интерстициального заболевания легких регистрировались у больных, получавших некоторые препараты из группы статинов. Как правило, эти случаи наблюдались при долговременной терапии статинами. Интерстициальное заболевание легких проявляется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). Если заподозрено интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.

Сахарный диабет

На основании имеющихся данных, статины как класс повышают уровень сахара в крови, а также могут вызвать гипергликемию, требующую антидиабетического лечения, у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета. Однако в таких случаях отмена статинов необоснована, так как польза, связанная с понижением риска развития сосудистых заболеваний, превышает риск развития гипергликемии. Пациентам, относящимся к группе риска (концентрация глюкозы натощак 5.6-6.9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертония), следует проводить клиническое и биохимическое мониторирование в соответствии с имеющимися национальными рекомендациями.

Фибраты

Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, принимающего Розулип Плюс и фенофибрат, есть подозрение на развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию.

Антикоагулянты

Если Розулип Плюс  добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагулянта или флуиндиона, необходим соответствующий мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

Заболевания печени и употребление алкоголя

Розулип Плюс капсулы следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность Розулип Плюс у лиц младше 18 лет еще не установлены, и потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется. 

Препарат Розулип Плюс содержит натрий

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия. то есть практически не содержит натрия.

 

Во время беременности или лактации

Розулип Плюс противопоказан во время беременности и грудного вскармливания. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные меры контрацепции. 

Розувастатин

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для нормального развития плода, потенциальный риск подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы превышает преимущества терапии препаратом во время беременности. Имеются ограниченные экспериментальные данные, указывающие на репродуктивную токсичность. В случае если беременность наступила на фоне терапии препаратом Розулип Плюс, то прием препарата необходимо немедленно прекратить. 

Эзетимиб

Экспериментальные данные по применению эзетимиба в качестве монотерапии не выявили прямого или косвенного эффекта на течение беременности, эмбриофетальное развитие, роды и постнатальное развитие. Клинические данные о применении эзетимиба во время беременности отсутствуют. 

Сведения об экскреции розувастатина  и эзетимиба  с грудным молоком отсутствуют.

 

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Розулип Плюс не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами. Данные о влиянии  розувастатина и/или эзетимиба на данную способность отсутствуют. Однако во время управления транспортного средства или потенциально опасных механизмов следует учитывать риск головокружения, которое может развиться во время лечения.

 

Рекомендации по применению

Режим дозирования 

Препарат Розулип Плюс показан для лечения гиперхолестеринемии у взрослых пациентов с достаточным контролем заболевания при совместном приеме обоих отдельных веществ в тех же дозах, что и в рекомендуемой фиксированной комбинации или после определения необходимой дозы розувастатина;

На протяжении всего курса лечения пациент должен соблюдать стандартную гиполипидемическую диету.

Рекомендованная суточная доза составляет одну капсулу, принимаемую независимо от приема пищи. 

Розулип Плюс не подходит в качестве гиполипидемической терапии первой линии. Комбинированное лечение или изменение дозы следует начинать только после определения требуемой дозировки обоих компонентов препарата, после чего лечение можно переключить на комбинированный препарат, содержащий необходимые дозы монокомпонентов.

Капсулы Розулип Плюс 5 мг/10 мг, 10 мг/10 мг и 20 мг/10 мг не подходят для лечения пациентов, которым требуется доза розувастатина, равная 40 мг.

Розулип Плюс следует принимать за ≥2 ч до или через ≥4 ч после приема секвестранта желчных кислот.

Дети и подростки 

Безопасность и эффективность препарата Розулип Плюс у лиц младше 18 лет не установлена. 

Пациенты пожилого возраста 

У пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина 5 мг. Данная комбинация препаратов не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированную терапию или изменение дозы следует начинать только после подбора подходящих доз обоих компонентов, после чего лечение можно переключить на комбинированный препарат, содержащий необходимые дозы монокомпонентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.  У пациентов с умеренным нарушением почечной функции (клиренс креатинина <60 мл/мин) прием розувастатина рекомендуется начинать с дозы 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение или изменение дозы следует начинать только после подбора подходящих доз обоих компонентов. 

Применение любых доз розувастатина у пациентов с тяжелым нарушением почечной функции противопоказано.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с легким нарушением функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлда-Пью) коррекция дозы не требуется. Применение Розулип Плюс не рекомендуется у пациентов с умеренным (7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью) или тяжелым нарушением функции печени (>9 баллов по шкале Чайлда-Пью).  Розулип Плюс противопоказан пациентам с острыми заболеваниями печени.

Этническая принадлежность

У пациентов азиатского происхождения отмечали повышенное системное воздействие розувастатина. У пациентов азиатского происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина - 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве начальной терапии. Для начала лечения следует использовать монокомпоненты. Комбинированное лечение или изменение дозы следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов.

Генетический полиморфизм

Некоторые типы генного полиморфизма повышают системное воздействие розувастатина. У пациентов с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы Розулип Плюс.

Пациенты, предрасположенные к миопатии

Рекомендуемая начальная доза розувастатина у пациентов,  предрасположенных к миопатии - 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве начальной терапии. Комбинированное лечение или изменение дозы следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов. 

Одновременная терапия с другими препаратами

Розувастатин является субстратом различных белков-транспортеров (OATP1B1 и BCRP). Риск развития миопатии (в том числе и рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении Розулип Плюс с некоторыми препаратами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме в результате взаимодействия с вышеупомянутыми транспортными белками (например, циклоспорин, а также некоторые ингибиторы протеаз, в том числе комбинация ритонавира с атазановиром, лопинавиром и/или типранавиром). По  возможности, следует принять альтернативные препараты, а при необходимости – рассмотреть возможность временной отмены Розулип Плюс. В случаях, когда совместное применение таких лекарственных средств и Розулип Плюс неизбежно, следует тщательно рассмотреть пользу и риск, связанные с комбинированным лечением и изменением дозы розувастатина.

Метод и путь введения 

Капсулы для приема внутрь.

Частота применения с указанием времени приема 

Розулип Плюс следует принимать один раз в день,  в одно и то же время суток, независимо от приема пищи. Капсулу следует принимать целиком, запивая водой.

До начала и в течение всего курса терапии Розулип Плюс пациент должен соблюдать стандартную гиполипидемическую диету. 

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки 

Симптомы: данные о передозировке розувастатина отсутствуют. Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба: они обычно не были ассоциированы с развитием неблагоприятных явлений. Сообщенные неблагоприятные явления не были серьезными. 

Лечение: Специфическая терапия в случае передозировки розувастатина отсутствует.  В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Следует мониторировать функцию печени и уровень КФК. Польза гемодиализа маловероятна.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Препарат применяют строго по назначению врача!

Если у Вас возникнут дополнительные вопросы об использовании данного препарата, обратитесь к Вашему врачу или фармацевту.

 

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Неблагоприятные реакции, отмечаемые при приеме розувастатина, обычно являются преходящими и имеют небольшую тяжесть. 

Часто  (от >1/100 до <1/10) 

- сахарный диабет1,2

- головная боль2,3, головокружение2

- запор2, тошнота2,  боль в животе2,3, диарея3, метеоризм3

- миалгия2,3

- астения2, утомляемость3

- повышение АЛТ и/или АСТ3

Нечасто (от >1/1000 до <1/100) 

- снижение аппетита3 

- парестезия3

- приливы3,артериальная гипотензия3

- кашель

- диспепсия3, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь3, тошнота3, сухость во рту3, гастрит3

- кожный зуд2,3 кожная сыпь2,3 , крапивница2,3

- артралгия3, мышечные спазмы3, боль в шее3, боль в спине4, мышечная слабость3, боль в конечностях4

- боль в грудной клетке3, боль3, астения3,  периферические отеки3

- повышение АЛТ и/или АСТ 3, повышение КФК крови3, повышение γ-глутамил-трансферазы3, отклонения биохимических показателей функции печени3

Редко (от >1/10000 до <1/1000)

- тромбоцитопения2

- реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек2

- панкреатит2

- повышение печеночных трансаминаз2

- миопатия включая миозит2, рабдомиолиз2, волчаночно-подобный синдром2, разрыв мышц 2

Очень редко  (<1/10000) 

- полинейропатия2, потеря памяти2

- желтуха2, гепатит2

- артралгия2 

- гематурия2 

- гинекомастия2

Неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных)

- тромбоцитопения3

- повышенная чувствительность (в том числе кожная сыпь,крапивница, анафилаксия и отек Квинке)3

- депрессия2,3

- периферическая нейропатия2, нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары)2, головокружение3, парестезия3

- кашель2, одышка2,3

- диарея2 , панкреатит3, запор3

- гепатит3 , холелитиаз3, холецистит3

- синдром Стивенса-Джонсона2, реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)2,многоформная эритема3

- иммуноопосредованная некротизирующая миопатия2, поражения сухожилий, иногда с их разрывом2, артралгия3, миалгия3, миопатия и рабдомиолиз3 

- отек2, астения3

1 При приеме розувастатина частота случаев сахарного диабета зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, увеличение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

2 Профиль неблагоприятных реакций розувастатина, основанный на данных из клинических исследований и широкого послерегистрационного применения. 

3 Нежелательные реакции, наблюдавшиеся по ходу клинических исследований эзетимиба (в качестве монотерапии или при совместном применении со статином) или при применении эзетимиба в пострегистрационном периоде в качестве монотерапии или совместно со статином Нежелательные реакции. Наблюдавшиеся у пациентов, принимавших эзетимиб (n=2396), и с большей частотой, чем при приеме плацебо (n=1159).

4 Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших эзетимиб и статин (n=11308), и с большей частотой, чем при приеме одного только статина (n=9361). Пострегистрационный период: дополнительные неблагоприятные реакции, отмеченные при применении эзетимиба в качестве монотерапии или в комбинации со статином. 

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота неблагоприятных лекарственных реакций имеет дозозависимый характер.

Действие розувастатина на почки 

У пациентов, принимающих розувастатин наблюдалась протеинурия, в большинстве случаев канальцевая по происхождению, определяемая экспресс-методом.  Изменения в белке мочи от полного его отсутствия или небольшого количества до ++ или более наблюдалось у 1 % пациентов во время лечения дозировкой 10 мг или 20 мг. Небольшое увеличение от полного отсутствия или небольшого количества до + наблюдалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев при постоянном лечении протеинурия уменьшалась или исчезала. Отсутствует взаимосвязь между протеинурией и острой или прогрессирующей почечной недостаточностью. У некоторых пациентов, принимавших розувастатин, в редких случаях была обнаружена гематурия. Данные клинических исследований показывают низкую частоту данного явления.

Действие розувастатина на скелетную мускулатуру

Нежелательные эффекты со стороны скелетной мускулатуры, например, миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз, с развитием острой почечной недостаточности или без таковой наблюдались у пациентов, которые получали розувастатин в любых дозах, а особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг.

У некоторых пациентов, принимавших препарат, было обнаружено дозозависимое увеличение концентрации КФК. В большинстве случаев, это явление носило легкий, бессимптомный и преходящий характер. При повышенной концентрации КФК в сыворотке крови (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапию розувастатином следует прекратить.

Действие розувастатина на печень

Как и в случае приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение содержания трансаминаз в сыворотке крови, которое в большинстве случаев, носило легкий, бессимптомный и преходящий характер.

На фоне терапии некоторыми статинами были зарегистрированы следующие побочные явления:  нарушения половой функции; очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, зарегистрированные в основном при долговременной терапии статинами. 

Частота развития рабдомиолиза, выраженных нарушений функции почек и серьезных нарушений со стороны печени (которые в основном представлены увеличением концентрации трансаминаз) выше при использовании препарата в дозе 40 мг.

Лабораторные показатели

Эпизоды повышения трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 ВГН)  при совместном применении эзетимиба и статина обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения трансаминаз возвращались к исходному уровню после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения.

Прием эзетимиба в качестве монотерапии или в комбинации со статином не был ассоциирован с повышением частоты миопатии или рабдомиолиза.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность препарата Розулип Плюс у пациентов младше 18 лет не установлена.

 

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов 

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет  медицинского и фармацевтического контроля  Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

 

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата 

Одна капсула 5 мг/10 мг содержит 

активные вещества: розувастатина 5 мг (эквивалентно 5,34 мг                          розувастатина цинка), эзетимиба 10мг, 

Одна капсула 10 мг/10 мг содержит 

активные вещества: розувастатина 10 мг (эквивалентно 10,68 мг                          розувастатина цинка), эзетимиба 10мг, 

Одна капсула 20 мг/10 мг содержит 

активные вещества: розувастатина 20 мг (эквивалентно 21,36 мг розувастатина цинка), эзетимиба 10мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза кремниевая микрокристаллическая (целлюлоза микрокристаллическая,  кремния диоксид коллоидный безводный),  кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения,  

Состав твердой желатиновой капсулы (CONI–SNAP 0): 

железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), желатин (для дозировок 5 мг/10 мг , 10 мг/ 10 мг)

железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), желатин (для дозировок 20 мг/ 10 мг)

 

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Капсулы 5 мг/10 мг (розувастатин/ эзетимиб): Твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с корпусом белого цвета и крышкой желтого цвета, содержащие две таблетки. 

Содержимое капсул: 

Таблетки розувастатина 5 мг. Белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, с гравировкой стилизованной маркировки   на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.

Таблетки эзетимиба 10 мг. Белые или почти белые, круглые, плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номера 612 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.

Капсулы 10 мг/10 мг (розувастатин/ эзетимиб): твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с корпусом желтого цвета и крышкой желтого цвета, содержащие две таблетки 

Содержимое капсул: 

Таблетки розувастатина 10 мг: белые или почти белые круглые, двояковыпуклые таблетки с гравировкой стилизованной маркировки   на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.

Таблетки эзетимиба: белые или почти белые, круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха (для дозировки 10 мг/10 мг).

Капсулы 20 мг/10 мг (розувастатин/ эзетимиб): твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с корпусом желтого цвета и крышкой цвета карамели, содержащие две таблетки. 

Содержимое капсул: 

Таблетки розувастатина 20 мг: белые или почти белые круглые, двояковыпуклые таблетки с гравировкой стилизованной маркировки   на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.

Таблетки эзетимиба: белые или почти белые, круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха (для дозировки 20 мг/10 мг)

 

Форма  выпуска  и упаковка

По 10 капсул в контурной ячейковой упаковке из комбинированной пленки «соld» (ОПА/ фольга алюминиевая / ПВХ) / фольги алюминиевой. 

По 3 (30 капсул) контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную пачку.

 

Срок хранения

3  года

Не применять по истечении срока годности.

 

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

 

Условия отпуска из аптек 

По рецепту

 

Сведения о производителе 

ЗАО  «Фармацевтический завод ЭГИС» 

1106 Будапешт, ул. Керестури, 30-38  Венгрия

Телефон: (36-1) 803-5555,   факс: (36-1) 803-5529 

e-mail: mailbox@egis.hu

 

Держатель регистрационного удостоверения

ЗАО  «Фармацевтический завод ЭГИС» 

1106 Будапешт, ул. Керестури, 30-38  Венгрия

Телефон: (36-1) 803-5555,   факс: (36-1) 803-5529 

e-mail: mailbox@egis.hu

 

Наименование, адрес и контактные данные  (телефон,  факс,  электронная  почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства 

Представительство в РК   ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»

050060, г. Алматы, ул. Жарокова 286 Г  

тел: + 7 (727) 247 63 34, + 7 (727) 247 63 33, факс: + 7 (727) 247 61 41,  

e-mail: egis@egis.kz