Ривоксар 20мг (ривароксабан )№28 табл.

УТВЕРЖДЕНА
Приказом Председателя
РГУ «Комитет контроля качества и
безопасности товаров и услуг
Министерства здравоохранения
Республики Казахстан»
от «____»____________20__г.
№ ______________         
 
 Инструкция по медицинскому применению
лекарственного препарата (Листок-вкладыш)
 
ЎЛекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу, который способствует быстрому выявлению новых сведений о безопасности. Это позволит в короткий срок выявить новую информацию о безопасности. Обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях
 
Торговое наименование
Ривоксар
 
Международное непатентованное название
Ривароксабан
 
Лекарственная форма, дозировка 
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг
 
Фармакотерапевтическая группа

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан.

Код АТХ В01AF01

 
Показания к применению
- профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, гипертензия, возраст ≥ 75 лет, сахарный диабет, предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака.
- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых.
 
Перечень сведений необходимых до начала применения
Противопоказания
- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ
- активное клинически значимое кровотечение
- нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения, такие как имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или подозрение на варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга
- сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера
- заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью.
- беременность и период лактации
- лица с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp - лактазы, мальабсорцией глюкозы-галактозы
 
Необходимые меры предосторожности при применении
На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулянтной терапии.
Риск кровотечения
Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема Ривоксара, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать Ривоксар с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием Ривоксара должен быть прекращен.
Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении препаратом Ривоксар по сравнению с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.
Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения.
Эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемииПри необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.
Несмотря на то, что лечение препаратом Ривоксар не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности против Xa фактора может оказаться полезным.
Почечная недостаточность
У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1.6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.
Необходимо с осторожностью применять Ривоксар при лечении больных с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Применение Ривоксара не рекомендуется у больных с клиренсом креатинина <15 мл/мин.
Необходимо с осторожностью применять Ривоксар пациентам с почечной недостаточностью одновременно с приемом других лекарственных препаратов, повышающих концентрацию ривароксабана в плазме.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Ривоксар не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2.6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ривоксара пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения.
Пациенты, получающие лечение Ривоксар в сочетании с АСК или Ривоксар и АСК плюс клопидогрел/ тиклопидин, должны получать длительную терапию НПВС только в случаях, когда польза превышает имеющийся риск кровотечения.
Другие факторы риска развития кровотечения
Ривоксар, так же, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как:

• врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония
• другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс)
• сосудистая ретинопатия
• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе

Пациенты с искусственным клапаном сердца
Ривоксар не следует использовать для тромбопрофилактики у пациентов, недавно перенесших транскатетерную замену аортального клапана (TAVR). Безопасность и эффективность применения Ривоксар у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии Ривоксар у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется лечение препаратом Ривоксар у таких пациентов.
Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС).
Пациентам, с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К, в особенности у пациентов с позитивностью всех трех типов антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину -1).
Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие ЧКВ  со стентированием
Клинические данные доступны из интервенционного исследования с целью оценки безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые подвергаются ЧКВ со стентированием. Данные об эффективности в этой популяции ограничены. Данные о пациентах с инсультом / транзиторной ишемической атакой (ТИА) отсутствуют.
Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии
Ривоксар не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность Ривоксар при данных клинических ситуациях не была установлена.
Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия
При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич.
Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции. Пациентов следует часто контролировать для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция толстого кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента. Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, получающих антикоагулянты или пациентов, которым предстоит антикоагулянтная терапия для тромбопрофилактики. Данные клинического опыта применения ривароксабана в дозе 20 мг отсутствуют.
С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый.
Однако точные сроки достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестны.
Извлечение эпидурального катетера и на основании общих характеристик ФК, должно пройти не ранее чем через 18 часов у молодых пациентов и через 26 часов у пожилых пациентов, после назначения последней дозы ривароксабана. Ривоксар не следует назначать ранее, чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера.
В случае травматической пункции назначение Ривоксар следует отложить на 24 часа.
Рекомендации по дозировке при инвазивных процедурах и хирургических вмешательствах, кроме планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава 
Если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ривоксар 10 мг следует, по возможности прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача.
Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сопоставлении со срочностью вмешательства.
Прием Ривоксар следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если по оценке лечащего врача позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз.
Пожилые пациенты
С увеличением возраста пациента возрастает риск развития кровотечения.
Кожные реакции
Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана. По-видимому, наиболее высокий риск проявления таких реакций у пациентов приходится на начало лечения: в большинстве случаев такие реакции проявляются в течение первых недель лечения. При появлении первых признаков тяжелой кожной сыпи (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков гиперчувствительности со стороны слизистых оболочек прием ривароксабана следует отменить.
Информация о вспомогательных веществах
Препарат Ривоксар содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, Lapp дефицит лактазы или глюкозо - галактозная мальабсорбция не должны принимать этот лекарственный препарат.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность Ривоксара у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ривоксар не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.
 
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р
Совместное применение Ривоксара и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6/2.5 раза и увеличению средней С_макс ривароксабана в 1.7/1.6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Cледовательно, применение Ривоксара не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р.
Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или гликопротеина Р – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.
К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1.5 раза и С_макс. ривароксабана в 1.4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью).
Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, вызывал увеличение средней AUC и С_макс ривароксабана в 1.3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.
У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1.8 раз и С_макс. в 1.6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2.0 раза и С_макс в 1.6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности.
Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней C_max в 1.3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью).
Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с Ривоксар.
Антикоагулянты 
После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.
В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ривоксара совместно с другими антикоагулянтами.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) / ингибиторы агрегации тромбоцитов
После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
При совместном применении Ривоксара и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НВПС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения.
Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)
Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или не массивных, клинически значимых кровотечений.
Варфарин
Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2.0 до 3.0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (реагент Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest®.
Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект Ривоксар.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне C₀ ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние.
Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.
Индукторы CYP3A4
Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.
Поэтому не следует назначать ривароксабан совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.
Другое сопутствующее лечение
Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось.
Лабораторные параметры
Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия.
 
Специальные предупреждения
Во время беременности или лактации
Беременность
Безопасность и эффективность Ривоксара при лечении беременных женщин не установлены. В экспериментах на животных показана репродуктивная токсичность. Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечения и доказательства прохождения ривароксабана через гематоплацентарный барьер, беременным женщинам ривароксабан противопоказан.
Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Ривоксар.
Лактация
Безопасность и эффективность Ривоксара у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому ривароксабан противопоказан во время кормления грудью. Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Ривоксар имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния. Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами.
 
Рекомендации по применению
Режим дозирования
Профилактика инсульта и системной эмболии
Рекомендуемая и максимальная дозы препарата составляет 20 мг 1 раз в сутки.
Лечение следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения.
Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ривоксар   и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых
Рекомендованная доза Ривоксар для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом Ривоксар 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.
Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.     
При наличии показаний к продленной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии Ривоксар в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы Ривоксар 20 мг один раз в сутки.  
Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ривоксар
Для пациентов, находящихся на лечении инсульта и на профилактике системной эмболии прием АВК следует прекратить, и по достижению МНО до ≤3.0 следует начать лечение Ривоксар.
У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и по достижению МНО до ≤2.5 следует начать лечение Ривоксар.
При переходе пациентов с АВК, после приема Ривоксар значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ривоксар, и поэтому не должно использоваться с этой целью. 
Переход с Ривоксара на антагонисты витамина К (АВК)
Существует возможность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ривоксара на АВК. В связи с этим, необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ривоксара может способствовать повышению МНО. При переходе с Ривоксара на АВК, Ривоксар следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2.0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема Ривоксара и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Ривоксара. После прекращения применения Ривоксара достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата.
Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ривоксар
Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, Ривоксар следует принимать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).
Переход с Ривоксара на парентеральные антикоагулянты
Следует отменить Ривоксар и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ривоксара.
Метод и путь введения
Для приема внутрь
Ривоксар можно принимать независимо от приема пищи.
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ривоксар можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально. После приема раздробленной таблетки Ривоксар 15 мг или 20 мг, доза должна быть принята немедленно после приема пищи.
Раздробленную таблетку Ривоксар можно вводить через желудочный зонд. Перед применением Ривоксар следует подтвердить наличие зонда в желудке. Раздробленную таблетку следует принимать вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой. После приема раздробленной таблетки Ривоксар 15 мг или 20 мг, доза должна быть принята немедленно после энтерального питания.
Длительность лечения
Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально – после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения.

	Длительность	Режим дозирования	Общая суточная доза
Лечение и профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА	С 1 по 21 день	15 мг два раза в сутки	30 мг
	С 22 дня и далее	20 мг один раз в сутки	20 мг
Профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА	После завершения терапии ТГВ или ТЭЛА длительностью как минимум 6 месяцев	10 мг один раз в сутки или 20 мг один раз в сутки	10 мг или 20 мг

 
Меры, которые необходимо принять в случае передозировки
Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.
Лечение: специфический антидот ривароксабана, противодействующий фармакодинамическому эффекту ривароксабана отсутствует. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
Тактика при кровотечениях
Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами для остановки кровотечения, восполнение жидкости и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты, такие, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (рФVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ривоксар, ограничен. Повторное введение рФVIIa должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от доступности на локальном уровне, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога.
Не ожидается, что протамина сульфат и витамин К будут оказывать влияние на противосвертывающую активность Ривоксар.
Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и не имеется опыта применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ривоксар.
Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих Ривоксар, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата
Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в сутки (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять Ривоксар для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ривоксар в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в сутки в соответствии с рекомендованным режимом.
В случае пропуска дозы при приеме препарата 1 раз в сутки пациенту следует немедленно принять Ривоксар и на следующий день продолжить лечение приемом 1 раз в сутки в соответствии с рекомендованным режимом.
Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации, пропущенной ранее дозы.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
Ограниченные данные о применении Ривоксара у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение уровней ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять Ривоксар в этой группе больных. Применение Ривоксара не рекомендуется у больных с клиренсом креатинина <15 мл/мин.
Не требуется коррекция дозы Ривоксар у больных с легкой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин или умеренной почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин.
При умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) рекомендованная доза составляет:
- при профилактике инсульта системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в сутки.
- для лечения ТГВ или ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА  пациенты должны принимать 15 мг два раза  в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии.
При рекомендованной ежедневной дозе препарата 10 мг 1 раз в сутки не требуется коррекция дозы Ривоксар.
Печеночная недостаточность
Применение Ривоксара противопоказано у больных с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью.
Пожилые пациенты
Не требуется коррекции дозы. Риск кровотечения возрастает с повышением возраста пациента.
Масса тела
Не требуется коррекции дозы.
Пол
Не требуется коррекции дозы.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность Ривоксара у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют. Поэтому Ривоксар не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.
Пациенты, перенесшие кардиоверсию
Ривоксар назначают или продолжают терапию у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия.
Для чреспищеводной эхокардиограммы (TEE) управляемой кардиоверсии у пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, лечение Ривоксар следует начинать, по крайней мере, за 4 часа до кардиоверсии, чтобы обеспечить адекватную антикоагуляцию. Для всех пациентов подтверждение должно быть получено до начала лечения кардиоверсии, что пациент принял Ривоксар, как это предписано. Решения о начале и продолжительности лечения должны учитывать установленные рекомендации по антикоагулянтному лечению пациентов, перенесших кардиоверсию.
Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием
Существует ограниченный опыт снижения дозы Рвиоксар 15 мг один раз в день (или Ривоксар 10 мг один раз в день для пациентов с умеренной почечной недостаточностью [клиренс креатинина 30–49 мл / мин]) в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с не клапанной фибрилляцией предсердий, которым требуется пероральная антикоагуляция и которые подвергаются ЧКВ со стентированием.
Обратитесь за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата
 
Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае
Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до  < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто
- анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)
Нечасто
- тромбоцитоз (в том числе повышенное число тромбоцитов)^А
- тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто
- аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический  отек
Очень редко
- анафилактические реакции, включая анафилактический шок
Нарушения со стороны нервной системы
Часто
- головокружение, головная боль
Нечасто
- внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок
Нарушения со стороны органа зрения
Часто
- кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Часто
- артериальная гипотензия, гематома
Нечасто
- тахикардия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто
- носовое кровотечение, кровохарканье
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто
- десневое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта и животе, диспепсия, тошнота, запор^А, диарея, рвота^А
Нечасто
- сухость во рту
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто
- повышение уровня трансаминаз
Нечасто
- нарушение функции печени, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы^А, гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ^А) в крови
Редко
- желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинтрасферазы или без него), холестаз, гепатит, включая гепатоцеллюлярное повреждение
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто
- зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимозы, кожные и подкожные кровоизлияния
Нечасто
- крапивница
Очень редко
- синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром 
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани
Часто
- боли в конечностях^А
Нечасто
- гемартроз
Редко
- кровоизлияние в мышцы
Неизвестно:
- компартмент-синдром вследствие кровотечения
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто
- кровотечение из урогенитального тракта (в том числе гематурия и меноррагия ^B), почечная недостаточность (в том числе повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови)^А
Неизвестно:
 - почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, достаточного для развития гипоперфузии
Общие расстройства и нарушения в месте введения
 Часто
- лихорадка^А, периферические отеки, ухудшение общего самочувствия (включая утомляемость и астению)
Нечасто
- плохое самочувствие, в том числе недомогание
Редко
- локальный отек^А
Лабораторные и инструментальные данные
Нечасто
- повышение уровней лактатдегидрогеназы (ЛДГ)^А, липазы^А, амилазы^А
Травмы, отравления и осложнения процедур
Часто
- кровоизлияния после проведенных процедур (в том числе послеоперационная анемия и кровотечение из раны), кровоподтек, выделения из раны^А
Редко
- сосудистая псевдоаневризма (наблюдалась как «нечастые» при  профилактике  атеротромботических  событий  у  пациентов  после  острого  коронарного  синдрома  (после  чрезкожного  вмешательства  на  коронарных  сосудах))
^А наблюдались у взрослых пациентов при проведении профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного или тазобедренного суставов
^B наблюдались как «очень частые» при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидива у женщин в возрасте <55 лет
Описание некоторых побочных реакций
Учитывая фармакологический механизм действия Ривоксара, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии.
Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта включая патологическое вагинальное и усиленное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении Ривоксаром в сравнении с лечением антагонистами витамина K (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.
Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз. Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли в груди или стенокардия.
При применении Ривоксара вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.
 
При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов (электронное сообщение, почтовое отправление и(или) другое).
РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан
http://www.ndda.kz
 
Дополнительные сведения
Состав лекарственного препарата
Одна таблетка содержит
активное вещество – ривароксабан (микронизированный) 20 мг,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102),
лактоза гранулированная (лактозы моногидрат SD), натрия кроскармеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (Е5) (гипромеллоза), полоксамер 188 (микронизированный), магния стеарат,
Состав оболочки: Оpadry 04F250010 Red (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 / гипромеллоза, макрогол / полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172))
 
Описание внешнего вида, запаха, вкуса
Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, с пленочным покрытием темно-красного цвета, с оттиском «R4» с одной стороны.
 

Форма выпуска и упаковка

По 14 или 20 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилиденхлорид и фольги алюминиевой.
По 2 (для фасовки № 28) или 5 (для фасовки № 100) контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.
 
Срок хранения
3 года.
Не применять по истечении срока годности!
 
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
 
Условия отпуска из аптек
По рецепту
 
Сведения о производителе
«ABDI IBRAHIM»
Юридический адрес: Orhan Gazi Mahallesi, Tunç Caddesi No:3, Esenyurt/Istanbul, Turkey (Турция)
Головной офис: Resitpasa Mahallesi Eski Büyükdere Caddesi No:4, Maslak-Sar?yer – 34467 Istanbul, Turkey (Турция), тел.: 0-212-366-84-00
 
Держатель регистрационного удостоверения
«ABDI IBRAHIM»
Resitpasa Mahallesi Eski Büyükdere Caddesi No:4, Maslak-Sar?yer – 34467 Istanbul, Turkey (Турция), тел.: 0-212-366-84-00
 
Наименование, адрес и контактные данные  (телефон,  факс,  электронная  почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и   ответственная ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
ТОО «Абди Ибрахим Глобал Фарм», Республика Казахстан, Алматинская обл., Илийский р-он, Промзона 282, тел.: +7 (727) 356-11-00, 8-800-070-11-00