Дермазол (кетоконазол ) 200мг №30 таблетки (уп.) — 8 070 ₸

УТВЕРЖДЕНА

Приказом председателя 

Комитета фармации 

Министерства здравоохранения
Республики Казахстан

от «___» ___________ 20__  г.

№ _____
 

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

 ДЕРМАЗОЛ®

 

 Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

 

Торговое название

Дермазол®

 

Международное непатентованное название

Кетоконазол

 

Лекарственная форма

Таблетки 200 мг

 

Cостав

Одна таблетка содержит

активное вещество - кетоконазол 200 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, бутилгидрокситолуол.

 

Описание

Таблетки белого цвета, круглые, с двояковыпуклой поверхностью.

 

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного применения. Производные имидазола. Кетоконазол.

Код АТХ J02A B02

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

При приеме внутрь хорошо всасывается, особенно в кислой среде желудка. Биодоступность находится в прямой зависимости от принятой дозы. Максимальная концентрация (Cmax) достигается через 2 часа. In vitro связывание с белками плазмы крови, главным образом с альбуминовой фракцией, составляет  99 %. Кетоконазол широко распределяется по тканям, однако лишь незначительная часть препарата проникает в спинномозговую жидкость.

После абсорбции из желудочно-кишечного тракта кетоконазол метаболизируется в печени с образованием большого числа неактивных метаболитов. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что CYP3A4 является основным ферментом, который участвует в метаболизме кетоконазола. Главными путями метаболизма являются окисление и расщепление имидазольного и пиперазинового колец, окислительное О-деалкилирование и ароматическое гидроксилирование. Кетоконазол не является индуктором собственного метаболизма.

Выведение из плазмы крови является двухфазным: в течение первых 10 часов период полувыведения составляет 2 часа, а в последующем – 8 часов. 

Около 13% дозы выводится с мочой, из которых от 2 до 4% составляет неизмененное лекарственное вещество. Препарат выделяется в основном с желчью в желудочно-кишечный тракт,  при этом около 57% препарата выводится с калом.    

Фармакодинамика

Кетоконазол – противогрибковый (фунгицидный) и фунгистатический препарат широкого спектра действия. Тормозит синтез эргостерола, триглицеридов и фосфолипидов, необходимых для синтеза клеточной мембраны грибков (грибки теряют способность к образованию колоний). Активен в отношении возбудителя разноцветного лишая Malassezia furfur, возбудителей некоторых дерматомикозов (Trichophyton, Epidermophyton floccosum, Microsporum), возбудителей кандидоза (Candida), а также возбудителей системных микозов (Cryptococcus). Активен также в отношении грамположительных кокков: Staphylococcus spp., Streptococcus spp.

 

Показания к применению

Кетоконазол показан только для лечения жизнеугрожающих системных (глубоких) микозов: 

- бластомикоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, хромомикоз, паракокцидиомикоз.

  Из-за риска гепатотоксичности, таблетки следует использовать только в тех случаях, когда потенциальная польза перевешивает потенциально возможный вред, также принимая во внимание наличие местных лекарственных форм кетоконазола и других препаратов. Кандазол® не следует применять при грибковом менингите, так как кетоконазол плохо проникает в цереброспинальную жидкость.

 

Способ применения и дозы

При системных микозах назначается взрослым по 1 таблетке 1 раз в день, 

в случае отсутствия эффекта доза может быть увеличена до 2-х таблеток в 

день в течение 10 дней, курс лечения более 10 дней может быть продолжен

 только после оценки ответа на терапию и контроля функции печени. В случае пропущенной дозы следует принять ее как можно быстрее, так как в организме следует поддерживать постоянное количество лекарства. 

Если до приема следующей дозы по графику осталось немного времени, необходимо принять только такую же следующую дозу, не удваивая ее.

Особые пациенты с иными возможностями

Педиатрия

Безопасность и эффективность кетоконазола для детей младше 12 лет не была установлена. Поэтому какие- либо рекомендации по дозировке для детей младше 12 лет не могут быть даны.  Дозировка препарата для подростков старше 12 лет такая же как и для взрослых. 

Пожилые пациенты

Данные по применению кетоконазола для пациентов старше 65 лет довольно ограничены, однако,  особых указаний по  корректировке дозы данным пациентам не требуется. 

Пациенты с почечной недостаточностью.

Наряду с тем, что исследовательские данные ограничены, фармакокинетика Кетоконазола значительно не отличается для пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми пациентами и никакой особой коррекции дозировки не требуется.

Пациенты с печеночнойнедостаточностью.

Кетоконазол противопоказан пациентам с острой или хронической печеночной недостаточностью.

 

Побочные действия

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями являются недостаточность надпочечников, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, зуд, сыпь и увеличение уровня печеночных ферментов.

Наиболее серьезной побочной реакцией является гепатотоксичность, первоначально как острая печеночная токсичность, но также может привести к холестатической травме или смешанной форме токсичности. АСТ, АЛТ, гамма-ГТ, билирубин и щелочная фосфатаза должны контролироваться с частыми интервалами во время лечения.

Безопасность кетоконазола была оценена на основе информации опубликованной в литературе и использовании кетоконазола в качестве противогрибкового лечения.

Побочные реакции, перечисленные ниже  классифицируются в соответствии с классом системы органов. Частотные группировки определяются в соответствии со следующими условными обозначениями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), не часто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), не известно: не может быть оценена из имеющихся данных.

Очень часто

Заболевания гепатобилиарной системы: атипичные результаты исследований функции печени.

Исследования: увеличение ферментов печени.

Часто

Эндокринные расстройства: недостаточность надпочечников.

Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, боли в животе, рвота, диарея.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки: зуд, сыпь.

Не часто

Со стороны  крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические состояния, включая анафилактический шок, анафилактоидные реакции и анафилактические реакции и отёк Квинке.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки: крапивница, алопеция.

Общие нарушения и состояния участка нанесения препарата: астения.

Исследования:уменьшение количество тромбоцитов.

Редко

Заболевания гепатобилиарной системы: серьезная гепатоксичность, включая желтуху, гепатит, некроз печени, цирроз печени, печеночная недостаточность, включая случаи, требующие трансплантации или приводящих к смерти. (См. раздел 4.4 Особые предостережения и особые меры предосторожности при использовании).

Очень редко

Общие нарушения и состояния участка нанесения препарата: лихорадочное состояние.

Не известно

Психические расстройства: бессонница, нервозность.

Метаболизм и расстройства питания: непереносимость алкоголя, отсутствие аппетита, повышенный аппетит.

Со стороны нервной системы: увеличение внутричерепного давления (папиллоэдема, родничок выпуклый), парестезии.

Расстройства зрения: светобоязнь.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: носовое кровотечение.

Желудочно-кишечные расстройства: диспепсия, метеоризм, изменение цвета языка, сухость во рту, дисгевзия.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки: светочувствительность, экссудативная эритема, дерматит, эритема, ксеродермия.

Заболевания костно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, артралгия.

Со стороны репродуктивной системы и заболевания молочной железы: нарушение менструального цикла, азооспермия, эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие нарушения и состояния участка нанесения препарата: отеки периферические, общее недомогание, приливы жара.

Исследования: переходные снижения концентрации тестостерона.

Описание отдельных побочных реакций

Гепатотоксичность

Серьезная печеночная токсичность, вызванная лечением кетоконазолом, возникает редко (1/15000). Острые печеночные повреждения первоначально имели характер холестатической травмы или смешанной формы токсичности. Смертельные случаи были отмечены особенно при продолжении лечения, несмотря на повышение активности печеночных ферментов. Увеличение ферментов печени (≤ 5N и> 5N) наблюдались в ~ 13,5% и ~ 2,5% пациентов соответственно, и возникало в основном в течение первых 6 месяцев лечения. Уровень ферментов печени возвращается к норме в течение 2-12 недель после снижения дозы или отмены кетоконазола. Гепатотоксичность  не кажется  зависящей от дозы. Все потенциально связанные факторы гепатотоксичности, и аномальные уровни ферментов печени обнаруженые до начала лечения кетоконазолом, следует принимать во внимание, прежде чем рассматривать возможность лечение кетоконазолом. Кетоконазол не следует применять, когда ферменты печени увеличины, и более чем в 2 раза превышают верхнюю границу нормы, или совместно с другими гепатотоксическими препаратами. Мониторинг ферментов печени следует проводить один раз в неделю в течение первого месяца лечения, а затем ежемесячно в течение 6 месяцев. В случае обнаружения увеличения ферментов печени, которые в 3 раза меньше верхней границы нормы, следует проводить более строгий контроль функции печени, и суточная доза должна быть уменьшена по крайней мере  на  200 мг. В случае увеличения уровня ферментов печени в 3 раза выше верхней границы нормы, кетоконазол следует немедленно прекратить и возобновлять лечение не следует, по причине риска серьезной печеночной токсичности.

Надпочечниковая недостаточность  

Недостаточность надпочечников может возникнуть у больных во время лечения  кетоконазолом  без кортикостероидной замены (только при режиме блокирования) или, если проведена недостаточная замена глюкокортикоидной терапии (для пациентов при режиме блокировки и замены). Должно отслеживаться и быть проведено инструктирование пациентов на признаки и симптомы гипокортицизма (например, слабость, утомляемость, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, гипотензия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперкалиемия или гипогликемии). Недостаточность надпочечников может быть обнаружена во время  периодической клинической оценки и мониторинга плазмы / сыворотки или слюнных кортизоловых уровней . В случае недостаточности надпочечников, лечение кетоконазолом  должно быть временно прекращено или должна быть уменьшена доза, и, при необходимости, добавлены кортикостероиды заместительной терапии.

Педиатрия

Частота возникновения  гепатотоксичности может быть выше у подростков, чем у взрослых. Ссылаясь на данные в литературе, у двоих, из 24 педиатрических пациентов, получавших кетоконазол, развилась тяжелая гепатотоксичность. У 14-летней девочки, которую лечили от болезни Кушинга кетоконазол в дозировке 200 мг два раза в день , через месяц проявилась желтуха, лихорадка, анорексия, тошнота и рвота. Лечение кетоконазолом было остановлено, но состояние девочки быстро ухудшалось, и закончилось смертью. 17 лет девочка принимала лечение кетоконазолом в дозировке 1200 мг / сут с диагнозом карцинома надпочечников с метастазами печени и имела изменения функции печени в тестах на 22 день. После отмены кетоконазола, показатели ферментов печени возвратились к нормальному уровню в течение 3-х недель.

 

Противопоказания

- повышенная чувствительность к кетоконазолу и / или к любому противогрибковому лекарственному средству имидазола, или к любому из вспомогательных веществ

- острые или хронические заболевания печени и / или если уровень ферментов печени выше в 2 раза верхней границы нормы

- беременность и период кормление грудью

- дети до 12 лет

- врожденная или документально приобретенная пролонгация QTc

- сопутствующая терапия любым из лекарственных средств, которые могут взаимодействовать и приводить к потенциально опасным для жизни побочным реакциям;

• CYP3A4 метаболизированные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин и ловастатин) в связи с повышенным риском токсичности скелетных мышц, включая рабдомиолиз;

• эплеренон, в связи с повышенным риском развития гиперкалиемии и гипотонии

• вещества, которые могут увеличивать концентрации в плазме, и имеют потенциал продления интервала QT: метадон, дизопирамид, хинидин, дронедарон, пимозид, сертиндол, саквинавир (саквинавир / ритонавир 1000/100 мг два раза), ранолазин, мизоластин, галофантрин;

• дабигатран из-за повышенного риска кровотечения;

• триазолам, пероральный мидазолам и алпразолам из-за потенциала удлинять и увеличивать седации и угнетение дыхания;

• алкалоиды спорыньи (например, дигидроэрготамин, эргометрин (Эргоновиновый), эрготамин и метилэргометрин (метилергоновин) в связи с повышенным риском развития эрготизма и других серьезных вазоспастических побочных эффектов;

• луразидон;

• кветиапин в связи с повышенным риском токсичности;

• телитромицин и кларитромицин у больных с тяжелой почечной недостаточностью из-за повышенного риска гепатотоксичности и продления интервала QT;

• фелодипин, нисолдипин в связи с повышенным риском развития отека и застойной сердечной недостаточности;

• колхицин у больных с нарушением функции почек из-за повышенного риска развития тяжелых побочных реакций;

• иринотекан в связи с изменением метаболизма этого лекарственного средства;

• эверолимус, сиролимус (также известный как рапамицин) в связи с увеличением концентраций в плазме этих лекарственных средств;

• варденафил у мужчин старше 75 лет в связи с повышенным риском развития побочных эффектов;

• паритапревир / омбитасвир  (ритонавир) в связи с повышенным риском развития побочных реакций;

• фезотеродин и солифенацин у пациентов с нарушением функции почек.

Приведенный выше список не исчерпывающий перечень компонентов, которые могут взаимодействовать с кетоконазолом и приводить к  потенциально опасным для жизни реакциям.

 

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные средства, влияющие на всасывание кетоконазола.

Лекарственные препараты, влияющие на кислотность желудочного сока снижают всасывание кетоконазола.

Влияние других лекарственных средств на метаболизм кетоконазола.

Кетоконазол в основном метаболизируется цитохромом CYP3A4.

Фермент-индуцирующие препараты, такие как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, изониазид, невирапин, митотан и фенитоина может значительно уменьшить биодоступность кетоконазола. Применение кетоконазола с мощными индукторами ферментов не рекомендуется.

Сильнодействующие ингибиторы CYP3A4 (например, противовирусные, такие как ритонавир, усиленный ритонавиром дарунавир и усиленный ритонавиром фосампренавир) могут увеличить биодоступность кетоконазола, эти препараты следует применять с осторожностью при совместном введении с кетоконазолом и пациентам следует пристально следить за признаками и симптомами надпочечниковой недостаточности. Доза кетоконазола должна быть скорректирована соответствующим образом.

Влияние кетоконазола на метаболизм других лекарственных средств

- Кетоконазол является мощным ингибитором CYP3A4 и может ингибировать метаболизм препаратов, которые метаболизируются этим ферментом. Это может привести к увеличению и / или продлению их эффекта, в том числе неблагоприятных действий.

-  Данные In vitro указывают на то, что кетоконазол является ингибитором CYP1A2 и незначительно ингибирует CYP 2A6 и 2E1. При клинически значимых концентрациях ингибирование CYP2B6, 2C9 / C8, 2С19 и 2D6 кетоконазолом не исключаются.

- Кетоконазол может ингибировать перенос лекарственных препаратов с помощью P-гликопротеина, что может привести к увеличению концентрации в плазме этих препаратов.

- Кетоконазол ингибирует BCRP (Белок резистентности рака молочной железы) в исследованиях In vitro. Данные ингибирования показывают, что не существует никакого риска взаимодействия субстратов с BCRP на системном уровне. Однако кетоконазол может быть ингибитором BCRP на кишечном уровне в клинически значимых концентрациях.

Учитывая быстрое всасывание кетоконазола, потребление субстратов BCRP должно быть отложено на 2 часа после приема кетоконазола.

Таблица 1.  Взаимодействие и рекомендации для совместного применения.

Взаимодействие между кетоконазолом и другими лекарственными средствами, перечислены в таблице ниже (увеличение обозначено как "↑", снижение как "↓", без каких-либо изменений, как "↔"). Степени взаимодействия, указанные ниже, не являются абсолютными величинами и могут зависеть от дозы кетоконазола, т.е. многие результаты представлены после применения дозы кетоконазола 200 мг и более сильное взаимодействие можно ожидать при более высокой дозе и / или более коротком интервале дозирования. Следующий список не исчерпывающий перечень взаимодействий между кетоконазолом и другими лекарственными средствами.  

Лекарственное средство по терапевтической области	Ожидаемый  эффект на лекарственном  уровене	Рекомендации для совместного применения
Обезболивающий опиоид
Метадон	Потенциальное ↑ в плазме концентрации метадона	Противопоказано в связи с повышенным риском развития серьезных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, включая продление интервала QT и желудочковой  тахикардии типа "пируэт", или органов дыхания или угнетения ЦНС.
Бупренорфин IV и сублингвально	Бупренорфин: AUC: ↑ 1.5-кратно Cmax: ↑1.7-кратно	Тщательный контроль. Доза бупренорфина должна быть отрегулирована.
Альфентанил, фентанил	Потенциальное ↑ в плазме концентрации алфентанила и фентанила	Рекомендуется  тщательный мониторинг побочных эффектов (угнетение дыхания, седативный эффект). Может возникнуть необходимость снизить дозу алфентанила и фентанила.
Оксикодон	Были отмечены ↑ в плазме концентрации оксикодона	Тщательный контроль. Доза оксикодона  может быть отрегулирована.
Антиаритмические препараты
Дизопирамид Хинидин Дронедарон	Потенциальное ↑ в плазме концентрации дизопирамида и хинидина Повторные дозы 200 мг кетоконазола ежедневно приводили к 17-кратному увеличению воздействия дронедарона	Противопоказано из-за риска серьезных сердечно-сосудистых эффектов, включая продление интервала QT.
Дигоксин	Потенциальное ↑ в плазме концентрации дигоксина	Тщательный мониторинг уровней дигоксина рекомендуется.
Антикоагулянты и антиагреганты
Ривароксабан	Ривароксабан : AUC: ↑ 2.6-кратно Cmax: ↑1.7-кратно	Не рекомендуется из-за повышенного риска кровотечения.
Цилостазол	Цилостазол: AUC: ↑ 2.2 кратно Общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 35% при совместном введении с кетоконазолом.	Тщательный контроль Рекомендуется  доза цилостазола 50 мг два раза в день в комбинации с кетоконазолом.
Варфарин и другие кумарин- подобные препараты	Потенциальное ↑ в плазме концентрации варфарина.	Тщательный контроль. Рекомендуется мониторинг МНО (международное нормализованное отношение).
Дабигатран	Дабигатран: AUC: ↑ 2.6- кратно Cmax: ↑2.5- кратно	Противопоказан из-за повышенного риска кровотечения.
Апиксабан	Апиксабан AUC: ↑ 2- кратно Cmax: ↑1.6- кратно	Не рекомендуется из-за повышенного риска кровотечения.
Противосудорожные
Карбамазепин Фенитоин	Потенциалное ↑ в плазме концентрации карбамазепина и фенитоина Потенциальное ↓ в плазме концентрации кетоконазола, как ожидается. (Индукция ферментов CYP3A)	Не рекомендуется. (См. также "действие других лекарственных средств на метаболизм кетоконазола").
Противодиабетические средства
Репаглинид	Репаглинид: AUC: ↑ 1.2- кратно Cmax: ↑ 1.2- кратно	Тщательный контроль. Коррекция дозы репаглинида может потребоваться.
Саксаглиптин	Саксаглиптин: AUC: ↑ 2.5- кратно Cmax: ↑ 1.6- кратно Связанный с уменьшением соответствующих значений для активного метаболита	Тщательный контроль. Корректировка дозы Саксаглиптина может потребоваться.
Толбутамид	Толбутамид: AUC: ↑ 1.7- кратно	Тщательный контроль. Корректировка дозы толбутамида может потребоваться.
Противомикробные
Рифабутин Рифампицин Изониазид	Потенциалное ↑ в плазме концентрации рифабутина. Потенциальное ↓ в плазме концентрации кетоконазола, как ожидается. (Индукция фермента CYP3A4)	Не рекомендуется. (См. также "действие других лекарственных средств на метаболизм кетоконазола")
Телитромицин Кларитромицин	Телитромицин: AUC: ↑ 2- кратно Cmax: ↑1.5- кратно Потенциальное ↑ в плазме концентрации кларитромицина	Не рекомендуется. Противопоказан у больных с тяжелой почечной недостаточностью из-за риска пролонгации интервала QT и серьезных печеночных побочных реакций.
Празиквантел	Были отмечены↑ в плазме концентрации празиквантела	Тщательный контроль. Может потребоваться коррекция дозы празиквантела.
Противомигреневые препараты
Алкалоиды спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин)	Потенциальное ↑ в плазме концентрации спорыньи	Противопоказано в связи с повышенным риском развития эрготизма и других серьезных вазоспастических побочных эффектов.
Элетриптан	Элетриптан: AUC: ↑ 5.9- кратно Cmax: ↑ 2.7- кратно	Не рекомендуется.
Противоопухолевые
Сунитиниб Дазатиниб Лапатиниб Нилотиниб Эрлотиниб Дабрафениб Кабозантиниб                                                                          кабозантиниб	Сунитиниб AUC: ↑ 1.5- кратно Cmax: ↑ 1.5- кратно Лапатиниб: AUC: ↑ 3.6- кратно Нилотиниб AUC: ↑ 3.0- кратно Эрлотиниб: AUC: ↑ 1.9- кратно Cmax: ↑ 1.7- кратно Дазатиниб ↑концентрации Дазатиниба   были обнаружены в плазме Дабрафениб AUC: ↑ 1.7- кратно Cmax: ↑ 1.3- кратно Кабозантиниб AUC: ↑ 1.4- кратно Cmax: ↔	Не рекомендуется в связи с риском повышенного воздействия этих препаратов и пролонгации QT.
Ибрутиниб	Ибрутиниб: AUC: ↑ 24- кратно Cmax: ↑ 29- кратно	Не рекомендуется, поскольку это может повысить токсичность ибрутиниб связанных.
Кризотиниб	Кризотиниб AUC: ↑ 3.2- кратно Cmax: ↑ 1.4- кратно	Не рекомендуется из-за риска пролонгации интервала QT и серьезных печеночных побочных реакций. Мониторинг QT-пролонгации при одновременном использовании .
Иринотекан	Иринотекан: AUC: ↑ 2.1- кратно	Противопоказано вследствие изменения метаболизма этого лекарственного средства.
Бортезомиб Бусульфан Доцетаксел Иматиниб Кабазитаксел	Бортезомиб: AUC: ↑ 1.4- кратно Иматиниб: AUC: ↑ 1.4- кратно Cmax: ↑ 1.3- кратно ↑ концентрации доцетаксела были обнаружены в плазме Потенциальное ↑ в плазме концентрации бусульфана Кабазитаксел AUC: ↑ 1.3- кратно	Тщательный контроль. Коррекция дозы каждого препарата может потребоваться.
Паклитаксел	Паклитаксел: Никаких изменений в концентрации в плазме с концентратом паклитаксела не наблюдалось. Исследования не проводились с связанными наночастицами альбумина .	Тщательный контроль. Коррекция дозы паклитаксела может потребоваться.
Винкристин, винбластин (алкалоиды барвинка)	Потенциальное ↑ в плазме концентрации алкалоиды барвинка.	Тщательный контроль, поскольку это может привести к более раннему началу и / или усилению выраженности побочных эффектов.
Нейролептики, анксиолитики и снотворные
Триазолам Алпразолам Мидазолам оральный	AUC: ↑ наблюдалось Cmax: ↑ наблюдалось	Противопоказан из-за риска потенциально продолжительной или увеличенной седации и угнетения дыхания.
Мидазолам  IV	мидазолам: AUC: ↑ 1.6- кратно	Тщательный контроль. Корректировка дозы мидазолам IV может потребоваться.
Луразидон	Луразидон: AUC: ↑ 9- кратно Cmax: ↑ 6- кратно	Противопоказано в связи с повышенным риском развития побочных эффектов.
Пимозид	Потенциальное ↑ в плазме концентрации пимозида.	Противопоказан из-за риска серьезных сердечно-сосудистых событий, включая продление интервала QT.
Буспирон	Потенциальное ↑ в плазме концентрации буспирона.	Тщательный контроль. Корректировка дозы буспирона может потребоваться.
Арипипразол	Арипипразол AUC: ↑ 1.6- кратно Cmax: ↑ 1.4- кратно	Тщательный контроль. Доза арипипразола должна быть уменьшена примерно на половину своей назначенной дозы.
Галоперидол	Потенциальное ↑ в плазме концентрации галоперидола.	Не рекомендуется из-за повышенного риска пролонгации интервала QT и экстрапирамидных симптомов. Может возникнуть необходимость уменьшить дозу галоперидола.
Сертиндол	Потенциальное ↑ в плазме концентрации сертиндола.	Противопоказан из-за риска пролонгации интервала QT.
Ребоксетин	Ребоксетин: AUC: ↑ 1.5- кратно of both enantiomers	Не рекомендуется из-за узкого терапевтического профиля  ребоксетина.
Кветиапин	Кветиапин: AUC: ↑ 6.2- кратно Cmax: ↑ 3.4- кратно	Противопоказано из-за риска увеличения токсичности связанных кветиапина.
Рисперидон	Потенциальное ↑ АУК рисперидона:	Тщательный контроль. Коррекция дозы рисперидона может потребоваться.
Противовирусные препараты
Маравирок	Маравирок: AUC: ↑ 5- кратно Cmax: ↑ 3.4- кратно	Тщательный контроль. Доза маравирока  должна быть уменьшена до 150 мг два раза в день.
Саквинавир (Саквинавир / ритонавир 1000/100 мг два раза)	Саквинавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Кетоконазол AUC: ↑ 2.7- кратно Cmax:↑ 1.5- кратно (CYP3A4 ингибирование фермента ритонавиром)	Противопоказан из-за риска пролонгации интервала QT.
Индинавир	Индинавир (600 мг три раза в день): AUC= 0.8- кратно Cmin: ↑ 1.3- кратно (Относительно индинавира в чистом виде 800 мг три раза в день )	Тщательный контроль. Снижение дозы индинавира до 600 мг каждые 8 часов должно рассматриваться.
Невирапин	Кетоконазол: AUC: ↓0.28- кратно Cmax: ↓0.56- кратно Невирапин: плазменные уровни: ↑1.15-1.28-кратно по сравнению с контролем в анамнезе (CYP3A индукции  фермента)	Не рекомендуется.
Ритонавир	Кетоконазол: AUC: ↑3.4- кратно Cmax: ↑1.6- кратно (CYP3A ингибирование фермента)	Снижение дозы кетоконазола следует учитывать при совместном введении с ритонавиром и дозируется в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя. (См. также "действие других лекарственных средств на метаболизм кетоконазола").
Паритапревир / Омбитасвир (Ритонавир)	Паритапревир : AUC: ↑2.2- кратно Cmax: ↑1.7- кратно Омбитасвир: AUC: ↑1.3- кратно Cmax: ↔ Кетоконазол: AUC: ↑2.1- кратно Cmax: ↑1.1- кратно t1/2: ↑ 4- кратно	Противопоказано в связи с повышенным риском развития побочных реакций.
Бета-блокаторы
Надолол	Наблюдалось ↑ в плазме концентрации надолола	Тщательный контроль. Корректировка дозы надолола может потребоваться.
Блокаторы кальциевых каналов
Фелодипин Нисолдипин	AUC: ↑ Наблюдалось Cmax: ↑ Наблюдалось	Противопоказано в связи с увеличением риска развития отека и застойной сердечной недостаточности.
Другие дигидропиридины Верапамил	Потенциальное ↑ в плазме концентрации этих препаратов	Тщательный контроль. Корректировка дозы дигидропиридинов и верапамила может потребоваться.
Сердечно-сосудистые препараты, Прочие
Ранолазин	Ранолазин: AUC: ↑ 3.0 to 3.9- кратно	Противопоказан из-за потенциала возникновения серьезных сердечно-сосудистых явлений, включая продление интервала QT.
Алискирен	Алискирен: AUC: ↑ 1.8- кратно	Тщательный контроль. Коррекция дозы алискирена может потребоваться.
Бозентан	Бозентан: AUC: ↑ 2- кратно Cmax: ↑ 2- кратно	Не рекомендуется из-за потенциальной токсичности для печени.
Диуретики
Эплеренон	Эплеренон: AUC: ↑ 5.5- кратно	Противопоказано в связи с повышенным риском развития гиперкалиемии и гипотонии.
Желудочно-кишечные препараты
Апрепитант	Апрепитант: AUC: ↑ 5- кратно	Тщательный контроль. Корректировка дозы апрепитанта может потребоваться.
Домперидон	Домперидон: AUC: ↑ 3.0 кратно Cmax: ↑ 3.0 кратно	Не рекомендуется из-за повышенного риска пролонгации интервала QT.
Иммунодепрессанты
Эверолимус Сиролимус (рапамицин)	Эверолимус: AUC: ↑ 15.3- кратно Cmax: ↑ 4.1- кратно Сиролимус (рапамицин): AUC: ↑ 10.9- кратно Cmax: ↑ 4.4- кратно	Противопоказан из-за значительного увеличения концентрации этих препаратов.
Темсиролимус Циклоспорин Циклоспорин Будесонид Циклезонид	Темсиролимус: AUC: ↔ Cmax: ↔ Активный метаболит циклезонида : AUC: ↑ 3.5- кратно  Остальные препараты наблюдалось ↑ в плазме концентрации этих препаратов	Не рекомендуется, только при крайней необходимости,  может потребоваться тщательный мониторинг и коррекция дозы этих препаратов.
Дексаметазон, флутиказона, метилпреднизолон	Потенциальное ↑ концентрации в плазме этих препаратов	Тщательный контроль. Коррекция дозы этих препаратов может потребоваться.
Гиполипидемические препараты
Ловастатин, Симвастатин, Аторвастатин *	Потенциальное ↑ в плазме концентрации этих препаратов	Противопоказан из-за повышенного риска развития скелетных мышц токсичность, включая рабдомиолиз.
Респираторные Препараты
Сальметерол	Сальметерол AUC: ↑ 15- кратно Cmax: ↑ 1.4- кратно	Не рекомендуется из-за повышенного риска пролонгации интервала QT.
Урологическое препараты
Фезотеродин Толтеродин Солифенацин	Активный метаболит Фезотеродина: AUC: ↑ 2.3- кратно Cmax: ↑ 2.0- кратно Солифенацин: AUC: ↑ 3.0-fold Наблюдалось ↑концнтрации толтеродина  в плазме	Не рекомендуется из-за повышенного риска пролонгации интервала QT. Фезотеродин и солифенацин противопоказан у больных с почечной недостаточностью.
Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ-5)
Силденафил Тадалафил Варденафил	Тадалафил : AUC: ↑ 4- fold Cmax: ↑ 1.2- fold Варденафил: AUC: ↑ 10- fold Cmax: ↑ 4- fold Потенциальное ↑ в плазме концентрации силденафила	Не рекомендуется в связи с повышенным риском развития побочных эффектов. Варденафил противопоказан мужчинам старше 75 лет.
Другие
Колхицин	Наблюдалось ↑ в плазме концентрации колхицина	Не рекомендуется из-за потенциального увеличения токсичности, связанной  с колхицином. Противопоказан у больных с нарушением функции почек.
Толваптан	Наблюдалось ↑ в плазме концентрации толваптана	Противопоказан из-за увеличения концентрации в плазме.
Цинакальцет	Цинакальцет AUC: ↑ 2 кратно Cmax: ↑ 2 кратно	Тщательный контроль. Корректировка дозы цинакальцета может потребоваться.
Эбастин	Наблюдалось ↑ в плазме концентрации толваптана эбастина	Не рекомендуется из-за повышенного риска пролонгации интервала QT.
Мизоластин Галофантрин	Потенциальное ↑ в плазме концентрации этих препаратов	Противопоказан из-за потенциала возникновения серьезных сердечно-сосудистых явлений, включая продление интервала QT.

 

* Розувастатин не является субстратом CYP 3A4. Кетоконазол не производит никаких изменений в фармакокинетике розувастатина , поэтому, совместное введение кетоконазола и розувастатин вряд ли может увеличить риск токсичности розувастатина. Другие статины, которые не являются субстратами CYP3A4 (правастатин и флувастатин) могут применяться совместно с кетоконазолом.

Другие взаимодействия

Сообщалось об отдельных случаях возникновения  дисульфирам-подобной реакции с храктерной гиперемией, сыпью, периферическими отеками, тошнотой и головной болью при прменении  кетоконазола совместно с алкоголем. Все симптомы полностью проходили в течение нескольких часов.

Совместное использование кетоконазола и пасиреотида  не рекомендуется, так как комбинация может привести к удлинению интервала QT у больных с известными нарушениями ритма сердца.

Нет никаких оснований полагать, что существует взаимодействие между кетоконазолом и другими ингибиторами стероидогенеза (т.е. метирапоном).

 

Особые указания

Мониторинг функции печени

Ферменты печени должны контролироваться у всех пациентов, получающих кетоконазол. Из-за риска серьезной печеночной токсичности, требуется тщательное наблюдение за пациентами.

Мониторинг функции надпочечников

Надпочечная функция должна контролироваться через регулярные промежутки времени, так как может возникнуть надпочечниковая недостаточность во время лечения в условиях относительного дефицита кортизола из-за повышенной потребности в глюкокортикоидах (например, в случае стресса, хирургии, или инфекции); и / или в случае избыточного лечения кетоконазолом; 

Все пациенты должны контролироваться и получать информацию о признаках и симптомах, связанных с гипокортицизмом (например, слабость, утомляемость, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, потеря веса, гипотензии, гипонатриемии, гиперкалиемии и / или гипогликемии).

Если клинические симптомы указывают на недостаточность надпочечников, следует измерить уровень кортизола в крови и следует временно прекратить прием кетоконазола или уменьшить дозу и при необходимости начать применение кортикостероидов.

Мониторинг интервала QTc

Целесообразно проводить мониторинг влияния на интервал QTc . ЭКГ должна быть выполнена:

- до начала лечения кетоконазолом;

- в течение одной недели после начала лечения;

- по клиническим показаниям в дальнейшем.

В случае совместного введения агента, известного своим свойством увеличения интервала QTc, рекомендуется мониторинг ЭКГ.

Контрацепция

Женщины должны быть полностью осведомлены  о профилактике беременности. В качестве минимального требования, женщины детородного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции.

Снижение кислотности желудочного сока

Поглощение нарушается, когда кислотность желудочного сока снижается. Кислотонейтрализующие лекарственные средства (например, гидроксид алюминия) не следует принимать в течение не менее 2-х часов после приема кетоконазола. Пациентам с ахлоргидрией, больным СПИДом и пациентам принимающим супрессоры секреции кислот (например Н2-антагонисты, ингибиторы протонной помпы), рекомендуется принимать кетоконазол с кислым напитком, например, напиток на основе колы, апельсиновый сок.

Если супрессоры секреции кислоты добавляются или удаляются из сопутствующего лечения, то доза кетоконазола должна быть скорректирована в соответствии с уровнем кортизола.

Потенциальное взаимодействие с лекарственными средствами

Кетоконазол имеет высокий потенциал для клинически значимых взаимодействий лекарственных средств.

Кетоконазол в основном метаболизируется через CYP3A4. Совместное применение сильнодействующих индукторов фермента CYP3A4 может снизить биодоступность кетоконазола. Должен проводиться пересмотр сопутствующих лекарственных средств до начала лечения кетоконазолом, поскольку кетоконазол является известным сильным ингибитором CYP3A4. Должны быть проведены консультации насчет рекомендаций, касающихся совместного введения кетоконазола с сильными ингибиторами CYP3A4, основываясь на дополнительной информации препарата по Краткой характеристике лекарственного средства. Кетоконазол является мощным ингибитором CYP3A4: ингибирование CYP3A4 кетоконазолом может увеличить подверженность пациентов к ряду лекарственных средств, которые метаболизируются через эту ферментативную систему.

Кетоконазол также является мощным ингибитором P-гликопротеина: ингибирование P-гликопротеина кетоконазолом может увеличить подверженность пациентов к лекарственным продуктам, которые являются субстратами  P-гликопротеина  .

Метаболизированный CYP3A4 и / или субстраты P-гликопротеина, известные своей способностью продлевать интервал QT могут быть противопоказаны к применению с кетоконазолом, так как комбинация может привести к повышенному риску развития желудочковых аритмий, включая случаи пируэт, потенциально смертельной аритмии.

Использование с гепатотоксическими лекарственными средствами

Совместное применение кетоконазола и других лекарственных препаратов, которые известны наличием потенциально гепатотоксического действия (например, парацетамол) не рекомендуется, поскольку эта комбинация может привести к повышенному риску поражения печени.

Использование с пасиреотидом. 

Совместное применение кетоконазола и пасиреотида не рекомендуется, так как комбинация может привести к пролонгации интервала QT у больных с известными нарушениями ритма сердца.

Сопутствующие воспалительные / аутоиммунные заболевания:

Обострение или развитие воспалительных / аутоиммунных расстройств вероятно после ремиссии синдрома Кушинга, в том числе после лечения кетоконазолом. Больные с синдромом Кушинга и сопутствующими  воспалительными / аутоиммунными расстройствами должны контролироваться после нормализации уровня кортизола во время лечения кетоконазолом.

Алкоголь

Пациентам следует рекомендовать отказаться от потребления алкоголя во время лечения.

Предупреждение относительно вспомогательных веществ

Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или с синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы не следует принимать этот лекарственный препарат.

Беременность и период кормления грудью

Имеются недостаточные клинические данные, касающиеся применения кетоконазола у беременных женщин. Доклинические данные показывают, что кетоконазол проникает через плаценту и является тератогенным. Кетоконазол противопоказан во время беременности, и не должен использоваться женщинами детородного возраста, которые не используют эффективный метод контрацепции (см. раздел Противопоказания).

Так как кетоконазол выделяется в молоко, кормящие матери не должны кормить грудью во время лечения кетоконазолом (см. раздел Противопоказания).

Фертильность

Исследования на животных показали воздействие на мужские и женские репродуктивные параметры.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами 

Никаких конкретных исследований не было проведено для оценки влияния кетоконазола на способность управлять транспортными средствами или использования механизмов. Пациенты должны быть предупреждены о возможности возникновения головокружения и сонливости и следует рекомендовать не водить автомобиль или управлять механизмами, если какие-либо из этих симптомов наблюдаются.

 

Передозировка

Симптомы: Антидот кетоконазола не известен. Максимальная доза, которая использовалась (для лечения синдрома Кушинга) составляла 1600 мг / сут.

В случае случайной передозировки, лечение состоит из поддерживающей терапии. В течение первого часа после приема внутрь может быть выполнено промывание желудка. Активированный уголь может быть дан, если это сочтено целесообразным.

Лечение: В случае появления признаков возникновения надпочечниковой недостаточности, в дополнение к общим мерам по выведению препарата и уменьшению его поглощения, должна быть введена сразу доза в 100 мг гидрокортизона, вместе с раствором соли и глюкозной инфузией. Необходимо проводить строгое наблюдение: кровяного давления и баланса жидкости и электролитов , которые необходимо отслеживать в течении нескольких дней.

 

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную безъячейковую упаковку. 

По 1 контурной безъячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в пачку из картона. 

 

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

 

Срок хранения

3 года

Не применять после истечения срока годности.

 

Условия отпуска из аптек

По рецепту

 

Производитель

Кусум Хелткер Пвт. Лтд.,

СП 289 (А), Риико Индл. Ареа, Чопанки, Бхивади (Радж.), Индия

 

Владелец регистрационного удостоверения

Кусум Хелткер Пвт. Лтд., Индия

 

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции:

ТОО «Дәрі-Фарм (Казахстан)»,

юридический адрес: г. Алматы, пр. Достык, 117/6, БЦ «Хан-Тенгри» 

адрес местонахождения: г. Алматы, пр. Достык, 117/6, БЦ «Хан-Тенгри».  

Телефон: 295-26-50, 295-26-51   (54) ,  Факс: 295-26-55 

E-mail: Office@kusumhealthcare.kz

 

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Дәрі-Фарм (Казахстан)» г. Алматы, пр. Достык, 117/6, БЦ «Хан-Тенгри».  Телефон: 295-26-50, 295-26-51 (54), Факс: 295-26-55 

Электронная почта: mtt@kusumhealthcare.kz