Методжект раствор в шприце 10мг/мл (метотрексат) 1 мл (шт.) — 4 240 ₸

УТВЕРЖДЕНА

Приказом председателя 

Комитета контроля медицинской и
фармацевтической деятельности  

Министерства здравоохранения 

Республики Казахстан 

от  «____»  _____________ 2011 года

№ _____

 

 

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

Методжект®

 

Торговое название препарата 

Методжект®

 

Международное непатентованное название 

Метотрексат

 

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 10 мг/1мл 

 

Состав

Один мл раствора содержит

активное вещество -  метотрексат в виде метотрексата динатрия 10мг, 

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

 

Описание

Прозрачный раствор желтого цвета.

 

Фармакотерапевтическая группа 

Антиметаболиты. Аналоги фолиевой 

кислоты

Код АТХ  L01BA01

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Распределение

Около 50 % метотрексата связывается с белками плазмы. После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев. 

При применении в малых дозах проникает в спинномозговую жидкость лишь в минимальных количествах.

Период полувыведения составляет в среднем 6-7 часов и характеризуется высокой  вариабельностью (3-17 часов). У пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие плевральной эффузии, асцита) период полувыведения может увеличиваться до величин, превышающих средние значения в 4 раза.

Метаболизм/элиминация

Около 10 % введенной дозы метаболизируется в печени, основной метаболит – 7-гидроксиметотрексат также обладает фармакологической активностью.

Выводится преимущественно в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Около 5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек значительно замедлено. Нет данных о замедлении выведения метотрексата при недостаточной функции печени. 

Фармакодинамика

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, принадлежит к классу цитотоксических средств, известных под названием антиметаболиты. Он действует посредством конкурентного ингибирования редуктаз дигидрофолатов, препятствуя синтезу ДНК. До сих пор не установлено, чем обусловлена эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и хронического полиартрита: противовоспалительным или иммуносупрессорным действием препарата; а также в какой степени эти воздействия влияют на повышение в воспаленных участках внеклеточной концентрации аденозина, вызванной метотрексатом.

 

Показания к применению

- ревматоидный артрит у взрослых пациентов

- полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме

- тяжелые генерализованные формы псориаза и псориатического артрита у взрослых пациентов, не отвечающих на обычную терапию.

 

Способ применения и дозы 

Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым со свойствами препарата и особенностями его действия. Методжект вводится один  раз в неделю.

Взрослые пациенты с ревматоидным артритом:

Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю внутримышечно, внутривенно или подкожно. В зависимости от выраженности заболевания и переносимости метотрексата доза может быть постепенно увеличена  (по 2,5 мг в неделю). Максимальная доза не должна превышать 25 мг в неделю. Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа следует начинать снижение дозы до наиболее низкой эффективной  поддерживающей  дозы.  

Пациенты с псориазом и псориатическим артритом:

За неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг метотрексата для выявления реакций непереносимости. Рекомендуемая начальная доза - 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю внутримышечно, внутривенно или подкожно. Дозу следует постепенно увеличивать, при этом максимальная доза в большинстве случаев не должна превышать 25 мг метотрексата в неделю. Ответ на лечение обычно наступает через 2-6 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа доза должна быть снижена до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. 

Пациенты с почечной недостаточностью:

Методжект должен применяться с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью. В зависимости от значения клиренса креатинина дозу методжекта следует корректировать в соответствии с нижеследующей таблицей:

Клиренс креатинина, мл/мин Доза метотрексата (% от обычной дозы)

> 50 100 %

20-50 50 %

< 20 Применение Методжекта противопоказано

Пациенты с печеночной недостаточностью:

У пациентов с выраженными заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе,  особенно вызванными приемом алкоголя, методжект следует применять с большой осторожностью. При уровне билирубина > 5мг/дл (85,5мкмоль/л) метотрексат противопоказан.

Пожилые пациенты:

Следует применять с осторожностью, нередко необходима коррекция дозы в сторону понижения из-за возрастного снижения функции печени и почек, а также снижения запаса фолатов в организме.

Дети до 16 лет с полиартритной формой ювенильного хронического артрита:

Рекомендуемая доза метотрексата составляет 10-15 мг/м2 поверхности тела в неделю. При недостаточной эффективности лечения доза может быть увеличена вплоть до 20 мг/м2 поверхности тела в неделю. Из-за ограниченности данных о подкожном и внутривенном применении у детей препарат при ювенильном артрите следует применять внутримышечно.

Длительность и способ введения

Методжект назначают подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для подкожного  введения Методжекта. Для введения препарата внутримышечно и внутривенно необходимо использовать подходящие для этих способов введения иглы.

Общую продолжительность лечения определяет врач.

Примечания.  

При переходе от применения метотрексата внутрь к парентеральному способу введения может потребоваться снижение дозы из-за различия биодоступности препарата при разных способах применения.

При назначении препарата следует рассмотреть вопрос одновременного назначения препаратов фолиевой кислоты в соответствии с существующими стандартами лечения.

С методжектом следует обращаться  в соответствии с инструкциями по работе с цитотоксическими лекарственными средствами, утвержденными в лечебном учреждении.  Беременным медицинским сотрудникам не следует работать с методжектом. Следует избегать контакта методжекта с кожей и слизистыми оболочками. При попадании методжекта на кожу и слизистые их следует немедленно промыть большим количеством воды.

 

Побочные действия 

Наиболее частыми побочными эффектами при применении методжекта являются реакции со стороны системы кроветворения и желудочно-кишечного тракта. Для обозначения частоты эффектов далее применяются следующие градации: очень часто (? 1/10), часто (? 1/100, < 1/10), менее часто (? 1/1000, < 1/100), редко (? 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Очень часто (?1/10)

- стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита

- повышение уровня трансаминаз

Часто (? 1/ 100, ?1/10)

- язвы в полости рта, диарея

- экзантема, эритема, кожный зуд

- головная боль, чувство усталости, сонливость

- интерстициальный альвеолит/пневмония (сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка)

- лейкопения, анемия  (в т.ч. апластическая), нейтропения, тромбоцитопения

- Менее часто (?1/1 000, ?1/100)                                                                            
-фарингит, энтерит, рвота

- фотосенсибилизация, облысение

- увеличение ревматических узлов, васкулит

-Herpes zoster, герпетиформные высыпания на коже, крапивница

- головокружение, чувство смятения, депрессия

- цирроз, фиброз и жировое перерождение печени, гепатотоксичность (острый гепатит, печеночная недостаточность)

- панцитопения

- воспаление и изъязвление мочевого пузыря или вагины, болезненное мочеиспускание, гематурия, гиперурикемия, почечная недостаточность

- артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз

Редко (?1/10 000, ?1/1 000)

- эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта

- повышенная пигментация

- аллергические реакции вплоть до анафилактического шока; аллергический васкулит, лихорадка, конъюнктивит

- инфекции, сепсис, ухудшение заживления ран

- плевральный выпот, перикардит, перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада

- гипогаммаглобулинемия

- легочный фиброз, легочный пневмоцистоз, легочная недостаточность и бронхиальная астма

- тяжелая почечная недостаточность

- олигурия, анурия, азотемия, нарушения электролитного баланса

Очень редко (?1/10 000)

- рвота с примесью крови, кровотечение из желудочно-кишечного тракта (в т.ч. мелена, гематемезис)

- изменения пигментации ногтей, острые паронихии

- синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)

- боль, мышечная слабость или парестезия конечностей

- нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус)

- судороги, менингизм, паралич

- агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга

- вагинальные выделения, утрата полового влечения, импотенция, олигоспермия, нарушения менструального цикла, бесплодие

- лимфома

 

Противопоказания

- гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата

- выраженное нарушение функции печени

- алкоголизм

- выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин)

- нарушения кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, выраженная анемия

- тяжелые острые или хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез, ВИЧ-инфекции

- язвы ротовой полости, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе

- беременность и период лактации

- одновременная вакцинация живыми вакцинами

 

Лекарственные взаимодействия  

Алкоголь, гепатотоксичные и гематотоксичные лекарственные препараты 

Регулярное употребление алкоголя и применение одновременно с метотрексатом  гепатотоксичных препаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности метотрексата. За пациентами, применяющими другие гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид), необходимо осуществлять тщательное наблюдение. Это также касается случаев одновременного назначения препаратов, угнетающих кроветворение, что повышает риск развития гематотоксичности метотрексата. При одновременном назначении лефлуномида и метотрексата возрастает риск панцитопении и гепатотоксичности.

Антибиотики

Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин, цефалотин в отдельных случаях могут снижать выведение метотрексата почками, что приводит к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к риску проявления гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Антибиотики, принимаемые внутрь (тетрациклины, хлорамфеникол и плохо всасывающиеся в ЖКТ антибиотики широкого спектра действия), могут снижать абсорбцию метотрексата и нарушать его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника или бактериального метаболизма.

Пробенецид, слабые органические кислоты, препараты пиразолового ряда и нестероидные противовоспалительные препараты 

Пробенецид, слабые органические кислоты (такие как петлевые диуретики) и препараты пиразолового ряда (фенилбутазон) снижают выведение метотрексата и могут приводить к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к увеличению гематологической токсичности. Риск увеличения токсичности возникает при комбинации метотрексата с нестероидными противовоспалительными препаратами или салицилатами.

Лекарственные средства, воздействующие на костный мозг

В случае применения препаратов, способных воздействовать на костный мозг (в т.ч. как побочное действие) (например, сульфаниламиды, триметоприм-сульфометоксазол, хлорамфеникол, пириметамин) необходимо учитывать возможность угнетения кроветворения.

Препараты, способные вызывать дефицит фолатов

Одновременное назначение таких препаратов (например, сульфаниламидов, триметоприм-сульфаметоксазола) может приводить к увеличению токсичности метотрексата. Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность в назначении таких препаратов во избежание развития дефицита фолиевой кислоты.

Другие противоревматические лекарственные средства

Совместное назначение с другими противоревматическими лекарственными средствами (препараты золота, пеницилламин, гидроксихлорокин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин)  не приводит к увеличению токсических эффектов метотрексата.

Сульфасалазин

Комбинация метотрексата с сульфасалазином может повышать эффективность метотрексата и, как результат, усиливать побочные эффекты, связанные с  ингибицией синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином. Однако, такие побочные эффекты в ходе ряда исследований наблюдались лишь в отдельных редких случаях.

Ингибиторы протонного насоса

При одновременном назначении ингибиторов протонного насоса (омепразол, пантопразол) может изменяться выведение метотрексата. Одновременное применение метотрексата и омепразола  увеличивает время выведения метотрексата. Сообщалось об одном случае снижения выведения метаболита метотрексата – 7-гидроксиметотрексата, что сопровождалось миалгией и дрожью.

Кофеин- и теофиллинсодержащие напитки

Во время лечения метотрексатом следует избегать употребления в больших количествах кофеин- и теофиллинсодержащих напитков (кофе, содержащие кофеин напитки, черный чай).

Рекомендуется не смешивать методжект с другими лекарственными средствами и растворителями.

 

Особые указания  

Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат следует применять один раз в неделю, а не ежедневно. За пациентами, проходящими терапию методжектом, следует осуществлять надлежащее наблюдение для того, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались с минимальной задержкой. Методжект должен назначаться только врачом-специалистом, имеющим достаточные знания и опыт проведения антиметаболической терапии. Ввиду возможного развития тяжелых, или даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. Рекомендуемые обследования и меры безопасности. Перед началом или возобновлением лечения метотрексатом: должен быть выполнен полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением значений ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек. При необходимости – тесты  на туберкулез и гепатит.

Во время лечения (не реже раза в месяц в первые шесть месяцев лечения, далее – не реже одного раза в три месяца):

Обследование слизистой полости рта и глотки

 

Полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов: подавление гемопоэза, вызванное метотрексатом, может происходить внезапно, в том числе при применении препарата в малых дозах. В любом случае значительного снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прервать лечение метотрексатом и провести адекватную поддерживающую терапию. Пациентам должно быть рекомендовано сообщать о любых признаках и симптомах возможных инфекций. Пациенты, одновременно применяющие гематотоксичные препараты (например, лефлуномид), должны тщательно наблюдаться с контролем показателей крови и числа тромбоцитов.

Исследование функции печени: особое внимание должно быть уделено выявлению возможного токсического влияния на печень. Лечение не должно начинаться, или должно быть прервано при обнаружении в ходе проведения соответствующих анализов или при биопсии нарушений функции печени, присутствовавших до начала лечения или развившихся в процессе лечения. Обычно нарушения, развившиеся в процессе лечения, приходят в норму в течение двух недель  после прерывания терапии  метотрексатом, после чего по усмотрению лечащего врача лечение может быть возобновлено. При применении метотрексата по ревматологическим показаниям не существует очевидной необходимости проведения биопсии печени для контроля печеночной токсичности.  При псориазе проведение биопсии печени считается необходимым перед и во время терапии для оценки состояния в соответствии с современными научными данными. Особое внимание следует уделить пациентам с факторами риска: такими, как избыточное употребление алкоголя, устойчивое повышение уровня ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, сахарный диабет, ожирение, применение гепатотоксичных препаратов или препаратов, воздействующих на гемопоэз в анамнезе. Контроль «печеночных» ферментов в сыворотке крови: у 13-20% пациентов сообщалось о транзиторном 2-3-кратном превышении нормального уровня трансаминаз. В случае устойчивого повышения уровня «печеночных» ферментов должен быть рассмотрен вопрос снижения дозы или прекращения лечения. Ввиду токсического воздействия препарата на печень во время лечения пациентам, за исключением случаев очевидной необходимости, следует воздерживаться от одновременного применения других гепатотоксичных препаратов; также следует избегать или существенно сократить употребление алкоголя. У пациентов, применяющих другие гепатотоксичные или гематотоксичные препараты (например, лефлуномид), следует тщательно контролировать уровень «печеночных» ферментов. 

Контроль функции почек и анализ мочи: так как метотрексат выводится в основном почками, в случае недостаточности функции почек следует ожидать повышения уровня метотрексата в плазме, что способно привести к проявлению серьезных нежелательных побочных эффектов. В случаях возможного снижения функции почек (например, у пожилых пациентов) контрольные обследования следует проводить чаще. Также это относится к 

случаям одновременного назначения препаратов, влияющих на выведение  метотрексата, препаратов, способных привести к поражению почек (например, НПВП), а также препаратов, способных влиять на систему кроветворения. Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата.

Обследование дыхательной системы: особое внимание необходимо обращать на симптомы ухудшения функции легких, в случае надобности должны быть проведены соответствующие тесты. Симптомы  поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивный кашель), неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании и требуют прерывания лечения и тщательного обследования с целью постановки диагноза. Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны, однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия. Рентгеновское обследование грудной клетки является обязательным для исключения наличия инфильтратов или инфекции.  Возможность заболевания органов дыхания, вызванного применением метотрексата, не зависит от применяемых доз препарата. Метотрексат влияет на иммунную систему и может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Особенная осторожность требуется в случаях применения препарата у пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями вне периодов обострения (Herpes zoster, теберкулез, гепатит В или С) из-за возможности обострения заболевания. Необходим отказ от иммунизации живыми вакцинами.  У пациентов, применяющих низкие дозы метотрексата, могут возникать злокачественные лимфомы; в этих случаях лечение должно быть прекращено.  При отсутствии признаков спонтанной регрессии лимфомы необходимо  проведение цитотоксической терапии. Необходимо подтвердить отсутствие беременности до начала лечения методжектом. Метотрексат может проявлять эмбриотоксичность, вызывать прерывание беременности и развитие дефектов плода. Метотрексат влияет на сперматогенез и созревание яйцеклетки во время введения, способен снижать способность к зачатию. Снижение фертильности обратимо, она восстанавливается  после прекращения лечения метотрексатом. Необходимо подробно проинформировать пациентов и их партнеров о репродуктивных токсических эффектах метотрексата. 

Беременность и кормление грудью 

Метотрексат проявляет тератогенные свойства, способен вызывать смерть плода, врожденные уродства.  Однако при прерывании терапии метотрексатом перед оплодотворением наблюдается нормальное течение беременности.  Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные методы контрацепции во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания. В случае если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует рассмотреть риск побочного воздействия на плод. Метотрексат выделяется с 

грудным молоком в количествах, опасных для ребенка, поэтому перед началом лечения грудное вскармливание следует прекратить и воздерживаться от него в течение всего курса лечения. 

Особенности влияния лекарственного средства   на способность управлять автотранспортом  и потенциально опасными механизмами

Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, применяющим препарат, следует воздерживаться от  управления автомобилем и использования механизмов. 

 

Передозировка

Симптомы: со стороны системы кроветворения. 

Лечение: введение специфического антидота – кальция фолината (по возможности немедленно) для нейтрализации токсического действия метотрексата. 

При случайной передозировке в течение первого часа после введения метотрексата должна быть введена внутривенно или внутримышечно доза кальция фолината, равная или превышающая дозу метотрексата. Далее по мере необходимости введение кальция фолината должно быть продолжено до достижения уровня метотрексата в сыворотке крови ниже 10-7 моль/л.

В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах необходимо провести гидратацию организма и подщелачивание мочи, это ускоряет выведение метотрексата. Гемодиализ и перитониальный диализ не ускоряют выведение метотрексата.  Эффективен прерывистый (периодический) гемодиализ с применением аппарата высокоскоростного диализа.

 

Форма выпуска  и упаковка

По 7,5мг/0,75мл, 10мг/1мл, 15мг/1,5мл, 20мг/2мл или 25мг/2,5мл в градуированном шприце из нейтрального бесцветного стекла (тип I Е.Ф.), закрытом резиновой пробкой с полимерной насадкой на фланец в блистере из ПВХ/бумаги.

Игла для инъекций в блистере из ПЭ/бумаги.

Один наполненный шприц с препаратом и одна игла в блистере вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. 

 

Условия хранения

Хранить в упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25ºС.

Хранить в недоступном для детей месте! 

 

Срок хранения

2 года

 

Условия отпуска из аптек

 

 По рецепту 

 

Производитель

медак ГмбХ

Театрштрассе 6, Ведель, Д-22880, Германия

 

Адрес организации, принимающей от потребителей на территории Республики Казахстан претензии по качеству продукции:

ТОО «CHEMOTHERA» (ХЕМОТЕРА), Алматы, 050060, пр. Гагарина 258 В, бизнес-центр «Азия», офис 407, телефон, факс: +7 727 3962037, эл.адрес: a.tushakova@medac.de.